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膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質は、線虫から哺乳類まで保存されているAMPA型グルタミン酸受容体の補助サブユニットである。構造上の類似性から、当初カルシウムチャネルγサブユニットと名付けられたが、 これまでにAMPA型グルタミン酸受容体に特異的に作用することが明らかになっている。膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA受容体に特異的に結合し、受容体発現量、シナプス局在、チャネル活性を制御する<ref name=ref1><pubmed>16513974</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>20219255</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>21521608</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>21946847</pubmed></ref>。 | |||
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組織レベルでは、脳に強い発現を示し、それぞれのアイソフォームは脳内で特徴的な発現パターンを示す<ref name=ref10 /> <ref name=ref25><pubmed>16171881</pubmed></ref>。例えば、γ-2は小脳顆粒細胞、γ-8は[[海馬]]、γ-3は[[大脳皮質]]、γ-4は発生過程において強く発現している。 | 組織レベルでは、脳に強い発現を示し、それぞれのアイソフォームは脳内で特徴的な発現パターンを示す<ref name=ref10 /> <ref name=ref25><pubmed>16171881</pubmed></ref>。例えば、γ-2は小脳顆粒細胞、γ-8は[[海馬]]、γ-3は[[大脳皮質]]、γ-4は発生過程において強く発現している。 | ||
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質は、[[免疫染色]]、生化学分画によりAMPA受容体同様に、シナプス及び膜表面に強く検出される。また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA受容体と安定的複合体を形成することも、AMPA受容体との共局在を支持する<ref name=ref10 /> <ref name=ref26><pubmed>15001777</pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed>15630087</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>16222232</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>17074043</pubmed></ref>。 | |||
==機能== | ==機能== | ||
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA受容体に結合し、AMPA受容体のタンパク質発現量、チャネル活性、および細胞表面とシナプス局在を調節する。 | |||
===チャネル活性=== | ===チャネル活性=== | ||
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体のチャネル活性を制御する<ref name=ref15 /> <ref name=ref17 /> <ref name=ref30><pubmed>15758178</pubmed></ref>。膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質の細胞外ドメインを介して、AMPA 受容体のチャネルの開口速度を速くすることにより、脱感作、脱活性の速度を遅くする<ref name=ref15 />。さらに、脳において、AMPA 受容体由来のシナプス伝達の減衰速度を調節しており<ref name=ref15 />、クラス1b型TARPは、クラス1a型TARPに比べて、定量的により効果的に減衰速度を遅延する<ref name=ref31><pubmed>17880893</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>17880894</pubmed></ref>。このとき、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体の[[開口確率]]を変えずに、サブコンダクタンスの支配率を変える<ref name=ref15 />。 | |||
===シナプス局在=== | ===シナプス局在=== | ||
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体のシナプス局在を制御する<ref name=ref9 />。小脳顆粒細胞および海馬において、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質とそのPDZドメイン結合配列はAMPA 受容体のシナプス局在に必須である<ref name=ref9 /> <ref name=ref33><pubmed>22002768</pubmed></ref>。PDZドメイン結合配列は、[[PSD]]-95を始めとするMAGUKsに結合する<ref name=ref9 /> <ref name=ref18 /> <ref name=ref19 /> <ref name=ref20 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化依存的に脂質結合が変化し、シナプス局在が調節されることが知られている<ref name=ref21 /> <ref name=ref22 /> <ref name=ref34><pubmed>25843401</pubmed></ref>。 | |||
===AMPA受容体のタンパク質発現量=== | ===AMPA受容体のタンパク質発現量=== | ||
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA受容体の発現を安定化する。海馬に多く発現するγ-8遺伝子欠損マウスにおいて、海馬におけるAMPA受容体の発現量が10％になる<ref name=ref28 /> <ref name=ref29 />。このとき、N結合型糖鎖が成熟したAMPA受容体のみが減少し、[[ER]]に多く局在するN結合型糖鎖の未成熟なAMPA受容体に影響を及ぼさないことから、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質は成熟したAMPA受容体を安定化していると考えられている<ref name=ref33 />。また、小脳顆粒細胞に発現するγ-2の変異マウス、スターゲイザーにおいて、15％程度のAMPA受容体の発現量減少が小脳（全体）で観測される<ref name=ref10 />。 | |||
===細胞表面の発現=== | ===細胞表面の発現=== | ||
T膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体の細胞表面への発現を調節する。この機能に、PDZ結合ドメインは関与していない<ref name=ref9 /> <ref name=ref33 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される<ref name=ref23 />。 | |||
===個体レベルでの機能=== | ===個体レベルでの機能=== | ||