「シンタキシン」の版間の差分

| image = PDB 1br0 EBI.jpg

　シンタキシンは、細胞内小胞輸送において膜融合をつかさどるタンパク質ファミリーおよびそのメンバーである。最初に同定されたアイソフォームは、[[シナプス小胞]]タンパク質[[シナプトタグミン]]と結合する分子量約35,000の[[膜タンパク質]]p35Aおよびp35Bとして[[ラット]]脳から単離された<ref name=ref2><pubmed>1321498</pubmed></ref>。両者は異なる遺伝子によりコードされているが、どちらも288個のアミノ酸からなり、その配列は約80%の相同性をもつ。[[シナプス]]小胞のドッキングと[[開口放出]]に関わるとの予測から、「順番に整理して一緒に並べること」を意味する古代ギリシャ語σψνταξισ (syntaxis) にちなみシンタキシンsyntaxinと命名された。ほぼ同時期に複数のグループにより同定されたので、HPC-1<ref><pubmed>1587842 </pubmed></ref>あるいはsynaptocanalin<ref><pubmed>9137572</pubmed></ref>とも呼ばれる。

　ヒトでは少なくとも16種類のアイソフォームが存在し、そのうちの多くが線虫から哺乳類に至るまで進化的に保存されている（図1、表）<ref name=ref7><pubmed>11737951</pubmed></ref>。なお、シンタキシン12、13、および14はオルソログである。また、ESTデータベースの検索結果から2種類のcDNA断片がシンタキシンのアイソフォームとして同定され、それぞれシンタキシン9（[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucest/1721869/?report=genbank AA150357]）および15（[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucest/1875469/ AA244750]）と命名されている<ref><pubmed>9144278</pubmed></ref>。

|+ 表．シンタキシンアイソフォームの発現分布と主な動物種のホモログのGENE ID

|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |マウス

|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |ラット

|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |ハエ

|<b>1A</b><ref name=ref2><pubmed>1321498</pubmed></ref>

|神経組織、分泌組織

|<b>1B</b><ref name=ref2><pubmed>1321498</pubmed></ref>

|2<ref name=ref9><pubmed>7690687</pubmed></ref>

|<b>3</b><ref name=ref9><pubmed>7690687</pubmed></ref>

|<b>4</b><ref name=ref9><pubmed>7690687</pubmed></ref>

|5<ref name=ref9><pubmed>7690687</pubmed></ref>

|小胞体–ゴルジ体中間区画

|<b>6</b><ref><pubmed>8663448</pubmed></ref>

|トランスゴルジ網（TGN）

|<b>7</b><ref><pubmed>9358037</pubmed></ref>

|初期および後期エンドソーム

|<b>8</b><ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>

|初期および後期エンドソーム

|10<ref><pubmed>9446797</pubmed></ref>

|トランスゴルジ網（TGN）

|11<ref><pubmed>9571206</pubmed></ref>

|<b>12</b><ref><pubmed>9507000</pubmed></ref>/<b>13</b><ref><pubmed>9553086</pubmed></ref>/14

|<b>16</b><ref><pubmed>9464276</pubmed></ref>

|<b>17</b><ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>

|<b>18</b><ref><pubmed>10788491</pubmed></ref>

|19

　アミノ末端側のHabcと呼ばれるドメインでは、3本の[[wikipedia:ja:αへリックス|αへリックス]]が逆平行に結合し束になっている<ref name=ref1><pubmed>9753330</pubmed></ref><ref><pubmed>10913252</pubmed></ref>。Habcに続くリンカーは非常にフレキシブルで<ref><pubmed>12680753</pubmed></ref>、Habcは次のH3ドメインに折り重なることよりシンタキシンの膜融合能を制御する負の調節ドメインとして働く<ref><pubmed>10535962</pubmed></ref>。

　初代培養した海馬ニューロンにおいて、シンタキシン3は細胞体や樹状突起に加え[[成長円錐]]にも<ref name=ref44><pubmed>16598260</pubmed></ref>、シンタキシン4<ref name=ref45><pubmed>20434989</pubmed></ref>および12/13<ref name=ref46><pubmed>20098723</pubmed></ref>および16<ref><pubmed>17852734</pubmed></ref>はスパインを含め樹状突起に存在する。金魚の網膜のリボンシナプスには、シンタキシン3の選択的スプライシングアイソフォームBが発現している<ref name=ref48><pubmed>20060037</pubmed></ref>。

　シンタキシンは自身と同じ膜に局在する別のt-SNAREと結合するとともに、さらに輸送されて来る小胞に局在するv-SNAREとも結合して[[SNARE複合体]]を形成し膜融合能を発揮する。さらにシンタキシンには、[[SNARE複合体]]形成を制御するタンパク質の多くが結合する。この節では、他の分子との結合が最も良く調べられているシンタキシン１の主な結合タンパク質を紹介する。他のアイソフォームでは、シンタキシ4はFアクチンと<ref><pubmed>18285343</pubmed></ref>、シンタキシン13はシナプス後部の[[足場タンパク質]]Homer1c（別名Vesl-1L）<ref><pubmed>10833436</pubmed></ref>、NEEP21(neuron-enriched endosomal protein of 21 kDa)<ref><pubmed>12070131</pubmed></ref>、およびGRASP-1(GRIP-associated protein-1))<ref name=ref46 />と結合することが報告されている。

　シンタキシン1は、H3ドメインを介して神経伝達物質放出のカルシウムイオンセンサーと考えられている[[シナプトタグミン]]1と結合する<ref><pubmed>18275379</pubmed></ref><ref><pubmed>22068972</pubmed></ref>。カルシウムイオン非存在下では、シナプトタグミンのC₂Bドメインと結合する<ref><pubmed>12496268</pubmed></ref><ref><pubmed>22008253 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:大腸菌|大腸菌]]で発現させた組換えタンパク質同士の結合は、結合実験に用いるフラグメントの大きさや付加するタグによって、特にカルシウムイオンの要求性に、大きな影響を受ける<ref><pubmed>8604041</pubmed></ref>。ある条件下ではシンタキシンとシナプトタグミンの結合はカルシウム依存性であり<ref><pubmed>7791877</pubmed></ref>、シナプトタグミンのC₂Aドメインへのカルシウムイオンの結合が必須である<ref><pubmed>9010211</pubmed></ref>。しかし、C₂Aのカルシウム結合能を欠失させた変異シナプトタグミンを発現させたニューロンで神経伝達物質の放出に異常が認められないことから<ref><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シンタキシンとシナプトグミンのカルシウム依存性結合の伝達物質放出における意義は不明である。

　その他にもシンタキシン1は、[[アミシン]]、[[α-ホドリン]]、[[α-SNAP]]、[[CAPS]]、[[CaMKII]]、[[CCCrel-1]]、[[CSP]] ([[cysteine-string protein]]) 、[[D53]]、 [[DAP]]（[[death-associated protein]]) キナーゼ、[[DCC]] ([[deleted in colorectal cancer]])、[[グラニュフィリン]]、[[HSP70]]、[[IP3受容体|IP₃受容体]]、[[Mチャネル]]、[[RACK1]] ([[the receptor for activated C kinases]])、 [[PRIP]] ([[phospholipase C-related but catalytically inactive protein]])、[[プレセニリン-1]]、[[スタリング]]、[[シンコリン]]、[[シンタブリン]]、[[シンタフィリン]]、[[タキシリン]]、[[トモシン]]、[[VAP-A]]、ある種の[[Kチャネル]]、[[オトフェリン]]、モノアミントランスポーター、グリシントランスポーター、クラス[[C-Vps複合体]]、シナプトブレビン、[[ダイナミン]]、[[チューブリン]]、あるいは[[ミオシンVa]]と結合する。

　刺激に応じた小胞の開口放出はカルシウム依存性だが、シンタキシン1を含むSNAREにはカルシウムイオン結合能はない。しかし、シンタキシン自身は、カルシウムチャネルへの結合を介して小胞を放出部位へドッキングさせる<ref><pubmed>18060067</pubmed></ref>。一方で、カルシウムチャネルの機能を抑制することから<ref><pubmed>8524397</pubmed></ref><ref><pubmed>10548106</pubmed></ref>、伝達物質放出のカルシウムイオンによる制御において相反する二種類の働きを併せ持つ<ref><pubmed>17215385</pubmed></ref>。

　シナプスの長期増強が生じる際、AMPA型[[グルタミン酸受容体]]がそれらを含むリサイクリング[[エンドソーム]]の開口放出によりシナプス後膜へ組み込まれる。いくつかのシンタキシンはこのシナプス後部におけるAMPA受容体の輸送に関与し、シナプスの伝達効率を調節している。

　シンタキシン3および4は、海馬ニューロンにおいて長期増強など神経活動の亢進時に、AMPA受容体のスパインへの組込みに関与し、シナプス可塑性に重要な役割を果たしている<ref name=ref45 /><ref><pubmed>20959521</pubmed></ref><ref name=ref124><pubmed>23395379</pubmed></ref>。シンタキシン4については議論が分かれており<ref name=ref124><pubmed>23395379</pubmed></ref>、長期増強誘導時ではなくレチノイン酸によるシナプス可塑性においてAMPA受容体の組み込みに関与するという説もある<ref><pubmed>25843403 </pubmed></ref>。

　シンタキシン13は、AMPA受容体の細胞内輸送に関与するGRIP-associated protein 1 (GRASP-1)と協働して、エンドサイトーシスにより取込まれた初期エンドソームからリサイクリングエンドソームへの輸送に関与する可能性が示されている<ref name=ref46 />。

　[[ボツリヌス中毒]]の主な症状である[[弛緩性麻痺]]は、運動神経終末からの[[アセチルコリン]]の放出阻害による。これは、中毒の原因である[[ボツリヌス菌]]が産生する神経[[毒素]]のもつ[[タンパク質分解酵素]]活性によるSNAREの切断に起因する。7種類存在する[[ボツリヌス毒素]]の中、[[C型毒素]]はシンタキシ1をカルボキシ末端付近の1箇所、[[リシン]]残基と[[アラニン]]残基（1Aでは253番目と254番目、1Bでは252番目と253番目）の間で切断する<ref><pubmed>7901002</pubmed></ref><ref><pubmed>7737992</pubmed></ref>。

これに対し、シンタキシン1Bのノックアウトマウスは生後2週間までしか生存できず、グルタミン酸あるいはGABAの放出においてシナプス小胞の正常な開口放出と[[即時放出可能プール]]の形成が阻害されている<ref><pubmed>24587181</pubmed></ref>。恒常的に開構造をとる変異シンタキシン1B遺伝子を強制発現させた[[ノックインマウス]]は生育可能だが、2－3ヶ月齢で全身[[痙攣]]を呈し死にいたる<ref><pubmed>18703708</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]では、遺伝子破壊体<ref><pubmed>7834751</pubmed></ref><ref><pubmed>7546745</pubmed></ref><ref><pubmed>10433270</pubmed></ref><ref><pubmed>11095753</pubmed></ref>、[[温度感受性変異体]]<ref><pubmed>9728921</pubmed></ref>、SNAREモチーフ中に変異を導入した変異体<ref><pubmed>11717347</pubmed></ref>が作製されており、いずれもシナプス伝達が著しく阻害されている。