「膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質」の版間の差分

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　膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質は、線虫から哺乳類まで保存されているAMPA型グルタミン酸受容体の補助サブユニットである。構造上の類似性から、当初カルシウムチャネルγサブユニットと名付けられたが、 これまでにAMPA型グルタミン酸受容体に特異的に作用することが明らかになっている。膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA受容体に特異的に結合し、受容体発現量、シナプス局在、チャネル活性を制御する<ref name=ref1><pubmed>16513974</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>20219255</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>21521608</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>21946847</pubmed></ref>。  

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　自然発生変異[[マウス]]であるスターゲイザーは[[運動失調]]や[[欠伸発作]]を示す<ref name=ref5><pubmed>2289471</pubmed></ref>。その原因遺伝子 は[[カルシウムチャネル]]γサブユニットと38％の相同性を示すことから Calcium channel γ subunit 2 (CACNG2)/Stargazinと名付けられ<ref name=ref6><pubmed>9697694</pubmed></ref>、その後8つのCACNG類似遺伝子群が報告された<ref name=ref7><pubmed>11738816</pubmed></ref>。しかしながら、電気生理学的解析により、スターゲイザーマウスの[[小脳]][[苔状線維]]-小脳[[顆粒細胞]]シナプスにおける[[AMPA型グルタミン酸受容体]]活性が特異的に消失していること<ref name=ref8><pubmed>10407040</pubmed></ref>、カルシムチャネル活性に変化がないことが示された<ref name=ref9><pubmed>11140673</pubmed></ref>。さらなる解析により、8つのCACNGファミリーのうちCACNG2/3/4/5/7/8の6つがAMPA 受容体に特異的に結合すること示され、これらはTransmembrane AMPA receptor Regulatory Protein (TARP) γ-2/3/4/5/7/8と名付けられた<ref name=ref10><pubmed>12771129</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>18817736</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>17475805</pubmed></ref>。

[[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質1.png|thumb|350px|'''図1．''']]

　6つのアイソフォームが同定されており、後述のようにAMPA 受容体修飾機能の違いにより、さらにサブクラスに分類されている（図1）。また、[[線虫]]において、その機能的相同体[[STG-1]]/[[STG-2|2]]が示されている<ref name=ref13><pubmed>16818877</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>18817737</pubmed></ref>。

[[image:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質2.png|thumb|350px|'''図2．''']]

　4回膜貫通部位を有し、NとCの両末端が細胞内にある（図2）。1つ目の細胞外ドメインに、N結合型糖鎖修飾部位をもつ。この細胞外ドメインは、AMPA 受容体活性の調節に必須である<ref name=ref15><pubmed>15858532</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>16919685</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>16793768</pubmed></ref>。

===TARP type I (TARPγ-2/3/4/8)===

　C末端には[[PDZドメイン]]結合配列を有し、[[PSD-95]]様[[MAGUKs]]や他のPDZドメイン含有タンパク質に結合し、シナプス局在を調節することが示されている<ref name=ref9 /> <ref name=ref18><pubmed>    12359873</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>14529722</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>17329211</pubmed></ref>。

===TARP type II (TARPγ-5/7)===

　Type Iと異なり、典型的なPDZドメイン結合配列およびアルギニン残基クラスターリング部位を有さない<ref name=ref2 />。

　膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体のチャネル活性を制御する<ref name=ref15 /> <ref name=ref17 /> <ref name=ref30><pubmed>15758178</pubmed></ref>。膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質の細胞外ドメインを介して、AMPA 受容体のチャネルの[[開口速度]]を速くすることにより、[[脱感作]]、[[脱活性]]の速度を遅くする<ref name=ref15 />。さらに、脳において、AMPA 受容体由来のシナプス伝達の減衰速度を調節しており<ref name=ref15 />、クラス1b型TARPは、クラス1a型TARPに比べて、定量的により効果的に減衰速度を遅延する<ref name=ref31><pubmed>17880893</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>17880894</pubmed></ref>。このとき、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体の[[開口確率]]を変えずに、[[サブコンダクタンス]]の支配率を変える<ref name=ref15 />。

　膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体のシナプス局在を制御する<ref name=ref9 />。小脳顆粒細胞および海馬において、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質とそのPDZドメイン結合配列はAMPA 受容体のシナプス局在に必須である<ref name=ref9 /> <ref name=ref33><pubmed>22002768</pubmed></ref>。PDZドメイン結合配列は、PSD-95を始めとするMAGUKsに結合する<ref name=ref9 /> <ref name=ref18 /> <ref name=ref19 /> <ref name=ref20 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化依存的に脂質結合が変化し、シナプス局在が調節されることが知られている<ref name=ref21 /> <ref name=ref22 /> <ref name=ref34><pubmed>25843401</pubmed></ref>。

　膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質はAMPA 受容体の細胞表面への発現を調節する。この機能に、PDZ結合配列は関与していない<ref name=ref9 /> <ref name=ref33 />。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化にともなって、[[AP4]]を介してエンドサイトーシスが調節される<ref name=ref23 />。

　TARP γ-2／7の両TARP遺伝子欠損マウスにおいて、小脳[[プルキンエ細胞]]中のシナプスAMPA 受容体活性が消失する<ref name=ref37><pubmed>20529126</pubmed></ref>。<br>