「アストロサイト」の版間の差分

1. 歴史

アストロサイトはVirchowやDeitersらにより19世紀にはすでにその存在が知られていた(1,2)。Virchowはニューロンでない細胞を発見し(3)、Deitersはニューロンや[[オリゴデンドロサイト]]と接する[[軸索]]を持っていない細胞を見つけた(4)。またGolgiは神経系の全ての細胞を形態学的に同定した(5)。その後Cajalは[[ゴルジ]]染色や鍍銀法によって具体的な形態を明らかにし、[[白質]]に線維性アストロサイトが、[[灰白質]]に原形質性アストロサイトが主にあることを示した(6)。「アストロサイト」と命名したのもCajalである。

2. 形態と種類

アストロサイトには線維性アストロサイト(fibrous astrocyte)と原形質性アストロサイト(protoplasmic astrocyte) がある(7)。

3. アストロサイトのマーカー。

GFAP：[[細胞骨格]]を形成する[[中間径フィラメント]](8-10)。線維性アストロサイトで高い発現を示す。また、神経損傷部で観察される活性化型アストロサイトは強いGFAP陽性を示す。また培養したアストロサイトでもGFAPの強い発現を示す。正常な状態ではほとんどの原形質性アストロサイトはGFAP陰性であり(11)、それらの多くは[[大脳皮質]]などの灰白質にある(12, 13)。

GLAST (glutamate-aspartate transporter: EAAT (excitatory amino acid transporter) 1), GLT-1 (glutamate transporter-1: EAAT2)：アストロサイトはシナプス間で放出された[[グルタミン酸]]を速やかに取り込む。その除去に関わる[[グルタミン酸トランスポーター]]のうちGLASTとGLT-1がアストロサイトのマーカーとして使用される(14, 15)。

[[S100]]：[[カルシウム]]結合蛋白質であるS100のサブユニットは中枢神経系ではアストロサイトと上皮細胞のマーカーとして使用される(16,17)。

4. 発生

アストロサイトはニューロンより発生が遅く、ニューロンが発生中～後期に盛んに発生するのに対して、発生後期から生後にかけて盛んに発生する。アストロサイトは[[脳室帯]](ventricular zone)にある[[神経前駆細胞]]から[[分化]]する(18,19)。大脳皮質ではアストロサイトは神経前駆細胞から分化した、ネスチン陽性の[[放射状グリア]](radial glia, 20,21)から生じ、線維性アストロサイトと原形質性アストロサイトになる(22)。また生後では放射状グリアから分裂して出来る[[脳室下帯]](subventricular zone)のintermediate progenitorからも生じる (23,24)。神経細胞と同様アストロサイトの発生にも領域特異性があり、[[脳室]]での発生する部位によりアストロサイトはサブタイプに分かれる(25)。また放射状グリアから分化した大脳皮質の原形質性アストロサイトは、同様に放射状グリアから分化した皮質の錐体ニューロンと共にコラム(column)という柱状の領域を形成する(26)。

5. 構造と機能

アストロサイトは水や[[イオン]]の[[バランス]]制御や脳血液関門の維持に貢献している。また神経伝達物質の回収、グリオトランスミッターの放出、[[神経ペプチド]]の放出を介してシナプス伝達の調節に関わっている。

アストロサイトは神経細胞のみならずアストロサイト同士でもネットワークを形成している。アストロサイトのネットワークはドメイン構造といわれる互いのアストロサイトのごく一部だけが接することにより、それぞれのアストロサイトが個々の領域をもつドメイン構造をとっている(27)。個々のアストロサイトはギャップジャンクション(gap junction)の一構成要素であるヘミチャネル(hemichannel)をもっており、互いにギャップジャンクションを形成し、分子のやりとりをしている。このことはdye-couplingという方法で確認できる。一つのアストロサイトにルシファーイエロー(lucifer yellow)を微量注入すると、それが周辺のアストロサイトにも広がることが観察される(28)。

5-2 アストロサイトの「興奮」とカルシウム濃度上昇

アストロサイトは電気的に興奮しないので活動電位が生じない。[[電位依存性チャネル]]は存在し、内向きの整流性[[カリウムチャネル]]を発現しており、アストロサイトの膜電位をカリウムの平衡電位に近い状態にしている(29,30,31)。電気的に興奮しないかわりに、アストロサイトは細胞内のカルシウム濃度上昇により「興奮」する。具体的には、ニューロンからの伝達物質の放出に[[細胞膜]]上のG蛋白共役型受容体(G protein coupled receptor (GPCR))や[[プリン受容体]](purinergic receptor)が応答し、小胞体(endoplasmic reticulum)にストアされているカルシウムや、[[電位依存性カルシウムチャネル]]などによる外部からのカルシウム流入により細胞内カルシウム濃度が上昇することにより「興奮」し、伝達物質を放出する(31,32,33)。細胞内カルシウム濃度上昇によるアストロサイトの「興奮」は伝達物質を介してニューロンや他のアストロサイトに影響を及ぼす(34)。また一つのアストロサイトが一定の間隔で細胞内カルシウム濃度上昇を繰り返すカルシウムのオシレーションや一つのアストロサイトの細胞内カルシウム濃度上昇に応答して周辺のアストロサイトにカルシウム濃度上昇が広がるカルシウムウェーブが観察される(35,36)。

5-3 Tripartite synapse

アストロサイトは空間的にも機能的にも密接にシナプスと結びついている。[[海馬]]では原形質性アストロサイトが57%のシナプス（軸索とスパイン）の外周を取り囲んでいて、多くは[[興奮性シナプス]]である(37)。一つのアストロサイトが数万ものシナプスとコンタクトを取り、アストロサイトの突起はシナプス近傍を取り囲んでいる。例えば[[ラット]]の海馬[[CA1]]ではアストロサイトは~140,000のシナプスとコンタクトを取っている(27)。アストロサイトは前シナプスから後シナプスに向けて放出されたグルタミン酸をグルタミン酸トランスポーターを介して取り込むだけではなく、アストロサイト自身も伝達物質を放出し、シナプス伝達を制御している。このように前シナプス、後シナプス、それを取り囲むアストロサイトを合わせた構造をtripartite synapseと言う(38)。

5-4 脳血液関門の維持

アストロサイトはエンドフィート(endfeet)をのばして、脳の毛細血管とコンタクトをとっている。この所見はGolgiにより19世紀に観察された(2,5,40)。アストロサイトは神経細胞とも接しているので、アストロサイトは毛細血管と神経細胞の橋渡しとなり、毛細血管からエネルギーの元となる分子を神経細胞に供給している(28,31)。またアストロサイトはエンドフィートを介して血管平滑筋を制御して血管の直径を変化させる。これにはアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が関係している(31,40)。

5-5 グリオトランスミッター

アストロサイトは神経細胞と同様に伝達物質を放出し、神経回路を調節している。アストロサイトから放出される伝達物質はグリオトランスミッター(gliotransmitter)と言われている(41)。グリオトランスミッターには、グルタミン酸(42)、[[ATP]](43)、D-[[セリン]](44)などがある。グルタミン酸やD-セリンはシナプスに対して[[興奮性]]に、ATPは[[抑制性]]に働く(30)。グリオトランスミッターは前シナプスにも後シナプスにも作用する。例えば前シナプスに作用し興奮性を増強すること(45)、後シナプスに対しては、興奮しているシナプスから放出されるグルタミン酸に作用し、シナプス後ニューロンの興奮性を増強することがあげられる(46)。またアストロサイトは、活性化しているシナプスがアストロサイトを介して他のシナプスを抑制する、ヘテロシナプス抑制(heterosynaptic depression)にも関与する(47)。グリオトランスミッターの放出は[[エキソサイトーシス]]の他にヘミチャネルやP2X7レセプター、[[マキシアニオンチャネル]]からも放出される(40)。グリオトランスミッターの放出には細胞内カルシウム濃度上昇が関与する。

5-6 グルコース代謝

人では脳は身体の約2%の重量だが、その機能の維持のため身体が必要とする酸素とグルコースの20%を使用する(48, 49)。アストロサイトは毛細血管からグルコースを取り込むか、アストロサイト内で貯蓄されているグリコーゲンをグルコースに変換した後、グルコースを乳酸に変換し、神経細胞に供給する。またアストロサイトで産生されたは乳酸はギャップジャンクションを介して他のアストロサイトにも供給される(28)

アストロサイトはグルタミン酸トランスポーターであるGLASTやGLT-1を発現している。シナプス間で放出されたグルタミン酸はGLASTやGLT-1を介してアストロサイトに回収される。このときナトリウムイオンも取り込まれる。ナトリウムイオンはNa+K+-ATPaseにより細胞外に排出されるが、このときNa+K+-ATPaseはアストロサイト細胞内のATPをADPに置換する。

5-8 神経ペプチドの放出

6. 疾患

アストロサイトは多くの[[精神神経疾患]]に関係している。痙攣や神経変性疾患ではGFAP の発現が増加したreactive astrocyteが増える。これに対して鬱病や統合失調症の死後脳ではGFAPの発現が減少している (30)。また[[マウス]]の実験ではアストロサイトから放出されるATPが鬱状態のマウスに対し抗鬱作用があるという報告もある(53)。