「アストロサイト」の版間の差分

アストロサイトはVirchowやDeitersらにより19世紀にはすでにその存在が知られていた(1,2)<ref>'''A Privat,M Gimenez-Ribotta,JL Ridet'''<br>Morphology of astrocyte.<br>''Neuroglia(1st edition)'' H Kittenmann, BR Ransom, eds. Oxford University Press, NY, 1995, pp3–22.</ref><ref name=ref2><pubmed>2976736</pubmed></ref>。Virchowはニューロンでない細胞を発見し(3)<ref>'''Virchow R '''<br>&Uuml;eber das granulierte Ansehen der Wandungen der Gerhirnventrikel. <br>''Allg Z Psychiatr.''1846, 3:242–250.</ref>、Deitersはニューロンやオリゴデンドロサイトと接する軸索を持っていない細胞を見つけた(4)<ref>'''O Deiters'''<br>Untersuchungen &uuml;ber Gehirn unt R&uuml;ckenmark des Menschen und der S&auml;ugethiere.<br>Posthumously edited by M Schultze, F Vieweg, U Sohn. Braunschweig, 1865, pp318.</ref>。またGolgiは神経系の全ての細胞を形態学的に同定した(5)<ref name=ref5>'''C Golgi'''<br>Sulla fina anatomia degli organi centrali del sistema nervosa.<br>''Riv Sper Fremiat Med Leg Alienazioni Ment.'' 1885, 11:72–123.</ref>。その後Cajalはゴルジ染色や鍍銀法によって具体的な形態を明らかにし、白質に線維性アストロサイトが、灰白質に原形質性アストロサイトが主にあることを示した(6)<ref>'''SR Cajal'''<br>Contribución al conocimiento de la neuroglía del cerebro humano.<br>''Trab Lab Invest Biol Univ Madrid. ''1913, 18:109–127.</ref>。「アストロサイト」と命名したのもCajalである。

アストロサイトには線維性アストロサイト(fibrous astrocyte)と原形質性アストロサイト(protoplasmic astrocyte) がある(7)<ref>'''A Reichenbach,H Wolburg'''<br>Astrocyte and ependymal glia.<br>''Neuroglia (3rdediition)''.H Kittenmann, BR Ransom, eds. Oxford University Press, 2013, pp35–49.</ref>。

GFAP：細胞骨格を形成する中間径フィラメント(8-10)<ref><pubmed>5113526</pubmed></ref><ref><pubmed>4559710</pubmed></ref><ref>'''Eng LF and Kosek JC'''<br>Light and electron microscopic localization of the glial fibrillary acidic protein and S-100 protein by immunoenzimatic techniques.<br>''Am Soc Neurochem.'' 1974, 5:160.</ref>。線維性アストロサイトで高い発現を示す。また、神経損傷部で観察される活性化型アストロサイトは強いGFAP陽性を示す。また培養したアストロサイトでもGFAPの強い発現を示す。正常な状態ではほとんどの原形質性アストロサイトはGFAP陰性であり(11)<ref><pubmed>4121706</pubmed></ref>、それらの多くは大脳皮質などの灰白質にある(12, 13)<ref>'''Bignami A, Dahl D'''<br>The astroglial response to stabbing: immunofluorescence studies with antibodies to astrocyte-specofic protein (GFA), in mammalian and submammalian vertebrates.<br>''Neuropathol Appl Neurobiol.'' 1976, 2:99–111.</ref><ref><pubmed>3676806</pubmed></ref>。

GLAST (glutamate-aspartate transporter: EAAT(excitatory amino acid transporter) 1), GLT-1 (glutamate transporter-1: EAAT2)：アストロサイトはシナプス間で放出されたグルタミン酸を速やかに取り込む。その除去に関わるグルタミン酸トランスポーターのうちGLASTとGLT-1がアストロサイトのマーカーとして使用される(14, 15)<ref><pubmed>7917301</pubmed></ref><ref><pubmed>7891138</pubmed></ref>。

S100&beta;：カルシウム結合蛋白質であるS100の&beta;サブユニットは中枢神経系ではアストロサイトと上皮細胞のマーカーとして使用される(16,17)<ref><pubmed>7011781</pubmed></ref><ref>'''HK Kimelberg'''<br>Astrocyte heterogeneity or homogeneity?<br>''Astrocyte in (Patho) Physiology of the Nervous System'' Parpura V and Haydon PG, eds. Springer Science & Business Media, NY, 2009, pp1–26.</ref>。

アストロサイトはニューロンより発生が遅く、ニューロンが発生中～後期に盛んに発生するのに対して、発生後期から生後にかけて盛んに発生する。アストロサイトは脳室帯(ventricular zone)にある神経前駆細胞から分化する(18,19)<ref><pubmed>19555289</pubmed></ref><ref><pubmed>21068830</pubmed></ref>。大脳皮質ではアストロサイトは神経前駆細胞から分化した、ネスチン陽性の放射状グリア(radial glia, 20,21<ref><pubmed>7002963</pubmed></ref><ref><pubmed>9364068</pubmed></ref>)から生じ、線維性アストロサイトと原形質性アストロサイトになる(22)<ref><pubmed>17442813</pubmed></ref>。また生後では放射状グリアから分裂して出来る脳室下帯(subventricular zone)のintermediate progenitorからも生じる (23,24)<ref><pubmed>8439409</pubmed></ref><ref>'''JE Goldman'''<br>Astrocyte development. <br>''Neuroglia (3rdediition)'' Kittenmann H and Ransom BR, eds. Oxford University Press, NY, 2013, pp137–147.</ref>。神経細胞と同様アストロサイトの発生にも領域特異性があり、脳室での発生する部位によりアストロサイトはサブタイプに分かれる(25)<ref><pubmed>18455991</pubmed></ref>。また放射状グリアから分化した大脳皮質の原形質性アストロサイトは、同様に放射状グリアから分化した皮質の錐体ニューロンと共にコラム(column)という柱状の領域を形成する(26)<ref><pubmed>22492032</pubmed></ref>。

アストロサイトは神経細胞のみならずアストロサイト同士でもネットワークを形成している。アストロサイトのネットワークはドメイン構造といわれる互いのアストロサイトのごく一部だけが接することにより、それぞれのアストロサイトが個々の領域をもつドメイン構造をとっている(27)<ref name=ref27><pubmed>11756501</pubmed></ref>。個々のアストロサイトはギャップジャンクション(gap junction)の一構成要素であるヘミチャネル(hemichannel)をもっており、互いにギャップジャンクションを形成し、分子のやりとりをしている。このことはdye-couplingという方法で確認できる。一つのアストロサイトにルシファーイエロー(lucifer yellow)を微量注入すると、それが周辺のアストロサイトにも広がることが観察される(28)<ref name=ref28><pubmed>20087359</pubmed></ref>。

アストロサイトは電気的に興奮しないので活動電位が生じない。電位依存性チャネルは存在し、内向きの整流性カリウムチャネルを発現しており、アストロサイトの膜電位をカリウムの平衡電位に近い状態にしている(29,30,31)<ref><pubmed>11181976</pubmed></ref><ref name=ref30><pubmed>20148679</pubmed></ref><ref name=ref31><pubmed>16816144</pubmed></ref>。電気的に興奮しないかわりに、アストロサイトは細胞内のカルシウム濃度上昇により「興奮」する。具体的には、ニューロンからの伝達物質の放出に細胞膜上のG蛋白共役型受容体(G protein coupled receptor (GPCR))やプリン受容体(purinergic receptor)が応答し、小胞体(endoplasmic reticulum)にストアされているカルシウムや、電位依存性カルシウムチャネルなどによる外部からのカルシウム流入により細胞内カルシウム濃度が上昇することにより「興奮」し、伝達物質を放出する(31,32,33)<ref name=ref31 /><ref><pubmed>18817732</pubmed></ref><ref><pubmed>21118669</pubmed></ref>。細胞内カルシウム濃度上昇によるアストロサイトの「興奮」は伝達物質を介してニューロンや他のアストロサイトに影響を及ぼす(34)<ref><pubmed>18834310</pubmed></ref>。また一つのアストロサイトが一定の間隔で細胞内カルシウム濃度上昇を繰り返すカルシウムのオシレーションや一つのアストロサイトの細胞内カルシウム濃度上昇に応答して周辺のアストロサイトにカルシウム濃度上昇が広がるカルシウムウェーブが観察される(35,36)<ref><pubmed>1967852</pubmed></ref><ref><pubmed>1675864</pubmed></ref>。

アストロサイトは空間的にも機能的にも密接にシナプスと結びついている。海馬では原形質性アストロサイトが57%のシナプス（軸索とスパイン）の外周を取り囲んでいて、多くは興奮性シナプスである(37)<ref><pubmed>10436047</pubmed></ref>。一つのアストロサイトが数万ものシナプスとコンタクトを取り、アストロサイトの突起はシナプス近傍を取り囲んでいる。例えばラットの海馬CA1ではアストロサイトは~140,000のシナプスとコンタクトを取っている(27)<ref name=ref27 />。アストロサイトは前シナプスから後シナプスに向けて放出されたグルタミン酸をグルタミン酸トランスポーターを介して取り込むだけではなく、アストロサイト自身も伝達物質を放出し、シナプス伝達を制御している。このように前シナプス、後シナプス、それを取り囲むアストロサイトを合わせた構造をtripartite synapseと言う(38)<ref><pubmed>21068831</pubmed></ref>。

アストロサイトはエンドフィート(endfeet)をのばして、脳の毛細血管とコンタクトをとっている。この所見はGolgiにより19世紀に観察された(39,40)<ref><pubmed>2671382</pubmed></ref><ref name=ref40><pubmed>24847203</pubmed></ref>。アストロサイトは神経細胞とも接しているので、アストロサイトは毛細血管と神経細胞の橋渡しとなり、毛細血管からエネルギーの元となる分子を神経細胞に供給している(28,31)<ref name=ref28 /><ref name=ref31 />。またアストロサイトはエンドフィートを介して血管平滑筋を制御して血管の直径を変化させる。これにはアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が関係している(31,40)<ref name=ref31 /><ref name=ref40 />。

人では脳は身体の約2%の重量だが、その機能の維持のため身体が必要とする酸素とグルコースの20%を使用する(48, 49)<ref><pubmed>16731806</pubmed></ref><ref>'''I Allaman,PJ Magistretti'''<br>Brain energy metabolism.<br>''Fudamental Neuroscience (4th edition)'' LR Squire, D Berg, FE Bloom, S du Lac, A Ghosh, N Spitzer,eds. Academic Press, MA, 2013, pp261-286</ref>。アストロサイトは毛細血管からグルコースを取り込むか、アストロサイト内で貯蓄されているグリコーゲンをグルコースに変換した後、グルコースを乳酸に変換し、神経細胞に供給する。またアストロサイトで産生された乳酸はギャップジャンクションを介して他のアストロサイトにも供給される(28)<ref name=ref28 />。

しかしながら、アストロサイトで発現する分子の遺伝子変異が原因で起こる疾患はあまり多くはない。アレキサンダー病はGFAP遺伝子の変異によりおこる疾患で、症状としては大脳白質萎縮症(leukodystrophy)がみられる(54)<ref><pubmed>17498694</pubmed></ref>。病理学的にはGFAPがアストロサイトに過剰に発現しローゼンタールファイバーという凝集体を形成する。MLC (megalencephalicleukoencephalopathy with subcortical cysts皮質下嚢胞を伴う巨脳性白質脳症)はアストロサイトのエンドフィートに発現するMLC1遺伝子変異によりおこる疾患で、症状としては巨頭症、進行性の運動失調、けいれん、精神遅滞がおこる。病理学的には皮質下嚢胞、ミエリンやアストロサイトの空胞形成が観察される(55,56)<ref><pubmed>7695231</pubmed></ref><ref><pubmed>8841668</pubmed></ref>。