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DARPP-32

サイズ変更なし, 2016年3月27日 (日) 01:12
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=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|サムネイル|図2 線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能]]
 DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。特に、P-Thr34 DARPP-32を脱リン酸化するPP2Bは、グルタミン酸によるNMDA受容体やAMPA受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化される。ドパミンD<sub>1</sub>受容体やアデノシンA<sub>2A</sub>受容体によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸により活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。拮抗的なドパミンD1受容体シグナルとNMDA受容体・AMPA受容体シグナルは、P-Thr34 DARPP-32のリン酸化を介して統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/B56δによっても脱リン酸化される。<br />
 P-Thr75 DARPP-32な主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A/B56δとPP2A/PR72により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。
=== 直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い ===
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|サムネイル|図2 線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能]]
 線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞(medium spiny neuron, MSN)は、ドパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部(および淡蒼球内節)へ投射する直接路神経(D<sub>1</sub>タイプ; サブスタンスP陽性)とドパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経([[D<sub>2</sub>]]タイプ;エンケファリン陽性)の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している。<br />
 直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシン[[A<sub>2A</sub>受容体]]刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激は、PP1活性化を介してグルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
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