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→直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い
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=== 直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === | === 直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === | ||
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； サブスタンスP陽性）とドパミンD<sub>2</sub> | 線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； サブスタンスP陽性）とドパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の２種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図２）。<br /> | ||
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP- | 直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激は、PP1活性化を介してグルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br /> | ||
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加、ハロペリドールによるカタレプシー、パーキンソン病モデルにおけるジスキネジアを促進することが示された。一方、間接路神経のDARPP-32は自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。 | 直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加、ハロペリドールによるカタレプシー、パーキンソン病モデルにおけるジスキネジアを促進することが示された。一方、間接路神経のDARPP-32は自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。 | ||