「Held萼状シナプス」の版間の差分

{{box|text=

 

}}

　[[脳幹]]の[[蝸牛神経核]]から伸長した[[軸索]]終末端が、対側[[台形体核]]の主細胞に形成するカリックス（calyx、萼）状のシナプス。ドイツの解剖学者[[wikipedia:de: Hans von Held |Hans von Held]]（1866-1942）が[[ゴルジ染色]]によって同定した<ref name=ref1>'''Hans von Held'''<br>Die zentrale Gehörleitung.<br>''Aqrch. Anat. Physiol. Anat. Abt. '' :1893, 17;201-248.</ref>。[[聴覚]]神経回路を構成し、[[音源定位]]に重要な情報処理機能を果たしている。音入力を聴覚中枢へ高速かつ正確に伝達するため、前終末端が台形体核主細胞体を萼状に包み込み、入力信号に応じて多量の興奮性[[神経伝達物質]][[グルタミン酸]]を放出する。1994年、Forsytheはこの巨大[[シナプス前終末]]から[[パッチクランプ記録]]を行うことに成功した<ref name=ref2><pubmed> 7837096 </pubmed></ref>。ついでシナプス前終末とシナプス後細胞からの同時パッチクランプ記録（図1）が可能になり、温血動物中枢シナプス伝達機構の研究上、格好のモデルとなっている<ref name=ref3><pubmed> 16896951 </pubmed></ref><ref name=ref4>'''高橋 智幸, 堀 哲也, 中村 行宏, 山下 貴之'''<br>プレシナプス機構のスライスパッチクランプ研究法<br>岡田泰伸編 最新パッチクランプ実験技術法, pp.96-102.  ''吉岡書店（東京）'':2011</ref><ref name=ref5><pubmed> 22035348 </pubmed></ref>。

== 聴覚神経回路上での機能 ==

　音の振動は内耳の[[有毛細胞]]で電気信号に変換され、蝸牛神経を経て[[蝸牛神経核]]へ入力する。内側蝸牛神経核の細胞のうち、大型の[[球形房状細胞]]（large spherical bushy cell）は低周波の音を検出し、両側の[[内側上オリーブ核]]に投射し、ここで両耳間時間差を検出する。一方、[[小型球形房状細胞]]（small spherical bushy cell）と[[球形房状細胞]]（globular bushy cell）は高周波の音を検出する。球形房状細胞（globular bushy cell）は[[脳幹]]反対側の[[台形体核]]へ興奮性の信号を送り、[[カリックスシナプス]]を介して台形体核神経細胞に興奮性入力を与える。台形体核神経細胞は[[抑制性]]投射を外側上オリーブ核へ送る（図2）。外側上オリーブ核は、同側（図右側）の小型球形房状細胞から興奮性の入力を同時に受けることによって、両耳間の[[音圧]]差を検出し、高周波の[[音源定位]]に貢献する。同一の音源に由来する興奮性入力と抑制性入力を同時に感知するためには、同側の蝸牛神経核小型球形房状細胞からの興奮性入力と反対側の球形房状細胞－台形体核神経細胞からの抑制性入力が時間差なしで[[外側上オリーブ核]]に到達する必要がある。カリックスシナプスの高速高信頼性伝達機能は、音源定位の目的に特化したものと考えられる。

　[[内側蝸牛神経核]]の[[房状細胞]]（globular busy cell）の軸索は、[[Robo3]]によって[[脳幹]]対側への伸長が誘導され、EphBによって台形体核神経細胞にターゲッティングされる<ref name=ref6><pubmed> 21093567 </pubmed></ref>。

　齧歯類では、軸索末端が台形体核に到達してコンタクトを形成するのは胎生17日齢頃であり、この時点ですでに[[シナプス]]は台形体核神経細胞に[[活動電位]]を誘発する強度を有している<ref name=ref7><pubmed> 20855433 </pubmed></ref>。生後1日齢までは樹状に分岐した[[シナプス前終末]]がシナプス後細胞の細胞体や[[樹状突起]]に接触しており、1つの後細胞には複数の軸索が投射している。特徴的なカリックス状の[[シナプス前]]終末は、生後2～4日齢にかけて形成される。この期間に1つの主要な投射入力を残して他の入力線維は排除され、生後5日齢までには[[シナプス前終末]]と[[シナプス後細胞]]の間に1:1対応が確立する<ref name=ref8><pubmed> 16707803 </pubmed></ref>。しかし、一部の[[蝸牛]]神経細胞の軸索は枝分かれして別の台形体核主細胞にも投射するため、蝸牛神経細胞と台形体核主細胞の関係は必ずしも1対1ではない。

== 形態学的特徴 ==

　生後9～14日齢[[ラット]]のカリックスシナプス前終末には450～1100個の[[アクティブゾーン]]が平均約600 nm間隔で存在している<ref name=ref9 /><ref name=ref11><pubmed> 12486149 </pubmed></ref>。アクティブゾーンは幹と隆起部どちらにも分布し、隆起部当たり平均6.8個存在する<ref name=ref12><pubmed> 16399677 </pubmed></ref>。個々のアクティブゾーンは互いに独立してはたらくと考えられている。アクティブゾーンには1個当たり2～3個の[[シナプス小胞]]がドックしている様子が電子顕微鏡で観察されている<ref name=ref9 />。また隆起部ではシナプス小胞がミトコンドリアの周囲をドーナツ状に取り囲んでいる構造が観察されている<ref name=ref12 />。シナプス小胞の直径は約45 nmで<ref name=ref9 />、シナプス前終末当たりの総数は7万個にのぼる<ref name=ref11 />。またシナプス前終末内は[[細胞骨格]]が発達しており、シナプスの形態的安定性と[[シナプス小胞]]の動態に関わっている。シナプスの周囲はアストロサイトとNG2グリア細胞に囲まれており、一部のNG2グリア細胞はカリックスシナプス前終末から直接シナプス入力を受ける<ref name=ref13><pubmed> 19635853 </pubmed></ref>。

== シナプス伝達機構 ==

[[Image:CalyxFig2.png|thumb|240px|'''図3．シナプス前終末の活動電位、Ca²⁺電流、シナプス後細胞の興奮性シナプス後電流の波形'''<br>聴覚獲得前生後7日齢（橙）と聴覚獲得後生後14日（青）Wistarラットのカリックスシナプスからパッチクランプ法にて記録した。蝸牛神経核房状細胞の軸索を電気刺激することによって発生するシナプス前終末活動電位波形（上段）を、膜電位固定法におけるコマンド電圧として利用してシナプス前終末Ca²⁺電流を測定（中段）し、同時に発生する興奮性シナプス後電流（下段）を台形体核神経細胞から記録した。生後発達に伴う活動電位幅の短縮は、Ca²⁺電流の発生するタイミングを早めることによって、シナプス後電流の立ち上がりを早め、シナプス遅延の短縮に貢献する。]]

　カリックスシナプスにおける主要なCa²⁺センサーは[[シナプトタグミン]]2であり、シナプトタグミン2を欠損させた[[マウス]]では活動電位によって誘発される開口放出が著しく減少する<ref name=ref19><pubmed> 21338883 </pubmed></ref>。通常、1発の活動電位に対する小胞の[[放出確率]]は0.1～0.2<ref name=ref9 /><ref name=ref20><pubmed> 18339695 </pubmed></ref>である。放出された[[グルタミン酸]]は、シナプス間隙で数mMの濃度にまで達し<ref name=ref21><pubmed> 23070699 </pubmed></ref>、後シナプス細胞の[[グルタミン酸受容体]]を活性化する。放出されたグルタミン酸は[[アストロサイト]]の[[グルタミン酸トランスポーター]]によって回収される。

　シナプス後細胞の伝達物質受容体は[[AMPA型]]および[[NMDA型グルタミン酸受容体]]である。成熟したカリックスシナプスでは、シナプス後電流は主としてAMPA型受容体、なかでも速い開閉キネティクスを備えたflop型[[GluA4]]によって担われる<ref name=ref22><pubmed> 15634782 </pubmed></ref>。シナプス小胞1個あたりのグルタミン酸によって30～50 pAの[[微小シナプス電流]]が発生し<ref name=ref23><pubmed> 12736334 </pubmed></ref>、1発の活動電位によってシナプス前終末から100個以上のシナプス小胞が放出されるため<ref name=ref24><pubmed> 8837774 </pubmed></ref>、シナプス後電流の振幅は数nA～数十nAに達する。この電流量は活動電位の[[閾値]]を超えるシナプス後細胞の脱分極を惹起するのに十分であり、シナプス前終末の1発の[[活動電位]]による伝達物質の放出によってシナプス後細胞に確実に活動電位が発生する。

　聴覚獲得時期前後でシナプス小胞の開口放出を担う電位依存性[[カルシウムチャネル]]サブタイプの構成にも変化が生じる。生後7日齢シナプス前終末では[[Cav2.1]]（[[P/Q型]]）、[[Cav2.2]]（[[N型]]）、[[Cav2.3]]（[[R型]]）が共存してシナプス伝達を担っているが、生後2週齢までにCav2.2とCav2.3は消失しCav2.1だけが残る<ref name=ref36><pubmed> 10627581 </pubmed></ref>。またシナプス前終末内の[[カルシウム結合タンパク質]] [[カルレチニン]]の発現が増加して、シナプスの短期可塑性に影響を与える<ref name=ref37><pubmed> 15355314 </pubmed></ref>。

 

　さらに、シナプス小胞の回収・充填機構でも生後発達変化が生じる。生後7日齢ではCa²⁺依存性エンドサイトーシスに[[カルモジュリン]]が関与するが<ref name=ref38><pubmed> 19633667 </pubmed></ref>、生後14日齢ではカルモジュリンは関与しなくなり、より低親和性のCa²⁺センサーによる機構に置換される<ref name=ref28/>。また小胞型グルタミン酸トランスポーター[[VGLUT1|VGluT1]]の発現が増加して<ref name=ref29/>、小胞へのグルタミン酸充填が加速される<ref name=ref30/>。

　一方、シナプス後細胞においては、NMDA型受容体の発現がシナプス入力依存的に減少し<ref name=ref39><pubmed> 11331363 </pubmed></ref>、シナプス後電流は主としてAMPA型受容体によって担われるようになる。またAMPA型受容体サブタイプのうち[[GluA1]]が減少し、開閉キネティクスの速いGluA4の比率が上昇する<ref name=ref22/>。また単一シナプス小胞の伝達物質によって生じる微小シナプス電流の振幅も増大する<ref name=ref23/>。これらの生後発達変化はいずれも高速・高信頼性のシナプス伝達の達成に向けられている。

== シナプス伝達の調節機構 ==

=== 伝達物質放出の修飾 ===

　シナプス前終末には、[[代謝型グルタミン酸受容体]]、代謝型[[GABAB受容体|GABA_B受容体]]、[[アデノシンA1受容体]]、[[ノルアドレナリンα2受容体]、[[カンナビノイドCB1受容体]]、[[セロトニン5-HT1B受容体|セロトニン5-HT_1B受容体]]が存在する。これら[[Gタンパク質共役型受容体]]の活性化によって、[[三量体Gタンパク質]]から解離された&beta;&gamma;サブユニットは、電位依存性カルシウムチャネルに結合しCa²⁺電流を抑制し、これによって伝達物質放出を抑制する<ref name=ref40>'''Tomoyuki Takahashi, Yoshinao Kajikawa, Masahiro Kimura, Naoto Saitoh, Tetsuhiro Tsujimoto'''<br> Presynaptic mechanism underlying regulation of transmitter release by G protein coupled receptors.<br>''Korean J. Physiol. Pharmacol. '' :2004, 8(2):69-76.</ref><ref name=ref41><pubmed> 17067296 </pubmed></ref>。このGタンパク質を介したシナプス伝達の抑制は、カリックスシナプスにおいてはシナプス前性の主要なシナプス伝達調節機構である。Gタンパク質共役受容体のうち、セロトニン5H-T_1B受容体、アデノシンA1受容体は生後2週齢までに消失するが、代謝型グルタミン酸受容体、GABA_B受容体を介した抑制は、生後発達を通じて存続する。しかし、これらの代謝型受容体のリガンドの由来は必ずしも明らかでない。

　[[シナプス前終末]]の膜電位は伝達物質の放出に影響を与える。シナプス前終末に発現する[[グリシン受容体]]の開口<ref name=ref42><pubmed> 11385573 </pubmed></ref>や[[カリウムチャネルKv7.5]]の不活化<ref name=ref43><pubmed> 21666672 </pubmed></ref>は[[膜電位]]を上昇させる。この活動電位の閾値には到達しない膜電位上昇は、電位依存性カルシウムチャネルの[[開口確率]]を増大させ、前終末内のCa²⁺濃度上昇につながる。Ca²⁺濃度上昇は自発性微小シナプス電流の頻度を増加させるとともに、活動電位によって誘発される小胞の放出を促進させる<ref name=ref44><pubmed> 19403620 </pubmed></ref>。

　また、シナプス前終末の[[PKA]]の活性化は[[EPAC]]を介してシナプス小胞の[[放出確率]]と即時[[放出可能プール]]サイズを共に増加させて、シナプス伝達を増強する<ref name=ref45><pubmed> 15175390 </pubmed></ref>。さらにPKCは[[小胞Ca2+センサー|小胞Ca²⁺センサー]]のCa²⁺感受性を増加して、高頻度刺激後のシナプス伝達増強をもたらす<ref name=ref46><pubmed> 17884983 </pubmed></ref>。

=== エンドサイトーシスの修飾 ===

　開口放出とエンドサイトーシスのバランスは、シナプス伝達の維持に重要である。高頻度でシナプス伝達が起きると、シナプス前終末のCa²⁺濃度が上昇しエンドサイトーシスが亢進する<ref name=ref27 />。またシナプス後細胞では、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したCa²⁺流入によってNOSの活性化が誘導され[[一酸化窒素]]が合成される。一酸化窒素は拡散し[[逆行性シグナル]]としてシナプス前終末に入り、前終末の[[可溶性グアニル酸シクラーゼ]]を活性化する。以下、シナプス前終末内[[cGMP]]濃度の上昇→[[PKG]]の活性化→[[RhoA]]の活性→[[Rhoキナーゼ]]の活性化→[[PIP2|PIP₂]]の産生というカスケードを経て、エンドサイトーシスを加速する<ref name=ref47><pubmed> 22578503 </pubmed></ref><ref name=ref48><pubmed> 23864695 </pubmed></ref>。

=== シナプス伝達の短期可塑性 ===

　カリックスシナプスにおける短期抑圧の主な要因は、[[放出可能プール]]の枯渇、シナプス前終末[[カルシウムチャネル]]の不活性化<ref name=ref49><pubmed> 9581770 </pubmed></ref>、シナプス後細胞の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の脱感作<ref name=ref9/><ref name=ref20/>である。聴覚獲得前のカリックスシナプス前終末は、放出確率が高く、放出可能プールが小さく<ref name=ref35/>、またシナプス小胞の補充再利用も遅いため、短期抑圧を示す。聴覚獲得前のカリックスシナプスにおける[[カルシウム]]チャネルの不活性化は、カルモジュリンによって誘導されるが、カルモジュリンの役割は生後発達と共に減弱する<ref name=ref50><pubmed> 18238813 </pubmed></ref>。AMPA型受容体の脱感作は高頻度入力の場合に重要となる<ref name=ref20/>。

　シナプス促通は、初回の活動電位によって流入したCa²⁺が原因となって生じる。[[シナプス前終末内]]に残存したCa²⁺が2回目の活動電位によって流入するCa²⁺に加算され、小胞のCa²⁺センサーはより高濃度のCa²⁺を感知する。また残存Ca²⁺はカルシウムチャネルの開口速度を速めて<ref name=ref51><pubmed> 9769416 </pubmed></ref>、シナプス促通をもたらす<ref name=ref44/>。生後発達に伴い[[放出確率]]が低下し[[放出可能プール]]が大きくなるため、聴覚獲得後のカリックスシナプスでは、促通傾向が優勢になる。