「ドレブリン」の版間の差分

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　ドレブリンはアクチン結合タンパク質として知られ、そのアイソフォームには主にドレブリンEとドレブリンAがある。ドレブリンEは胎児期及び幼若期に主に発現し、成熟期にはドレブリンAが神経細胞特異的に発現する。ドレブリンEは突起伸展や軸索成長に影響を及ぼし、ドレブリンAはシナプス後部に集積し樹状突起スパインの形成を促進する機能がある。また、ドレブリンAはシナプス可塑性にも関与することが知られている。

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==イントロダクション==

　ドレブリンは脳の発達に依存して発現量が変化するタンパク質として1985年にニワトリ脳から精製された<ref name=ref21><pubmed>3973611</pubmed></ref>アクチン結合タンパク質である。

　ニワトリ胚では神経組織以外にも発現しているが、孵化後には神経組織に多量に発現しており<ref name=ref22><pubmed>3768727</pubmed></ref>、また、[[免疫]]電顕により神経細胞樹状突起に特異的に存在することが示され<ref name=ref23><pubmed>3300856</pubmed></ref>、1988年に発生過程で調節される脳タンパク（Developmentally REgulated BRain proteIN）という意味で、ドレブリン（drebrin）と命名された<ref name=ref24><pubmed>3179746</pubmed></ref>。同年、ドレブリンcDNAの配列が決定され、その結果、ニワトリのドレブリンには幼若型のドレブリンE1、ドレブリンE2と成熟型のドレブリンA（このアイソフォームは神経細胞特異的）の三種類のアイソフォームがあることが明らかになった<ref name=ref10><pubmed>3208110</pubmed></ref>。[[哺乳類]]においては[[ラット]]脳での研究が最初に行われ、ドレブリンは種を越えて保存されていること、また、ラットでは胎児型ドレブリンが一種類（ドレブリンE）しか存在しないことが示された<ref name=ref25>'''Shirao T, Kojima N, Nabeta Y, Obata K'''<br>Two Forms of Dγebrins, Developmentally Regulated Brain Proteins, in Rat. <br>''Proceedings of the Japan Academy'' 65:169-172. 1989</ref>。1993年には[[ヒト]]のcDNAのクローニングが報告されている<ref name=ref28><pubmed>8216329</pubmed></ref>。

　ドレブリンはN末端に[[ADF]]-ホモロジードメインを持つ分子で、[[コフィリン]]やツインフィリンとスーパーファミリーを作っていると考えることができる。ドレブリンは大きく分けると、幼若型（ドレブリンE）と成熟型（ドレブリンA）の二種類に分かれる。ドレブリンのアイソフォームは単一遺伝子から選択的スプライシングにより生成されるため<ref name=ref9><pubmed>8361332</pubmed></ref>、アミノ酸配列はほぼ同一であるが、ドレブリンAのみがins2配列を持つ（図1）。

　ドレブリンが結合するタンパク質としては種々のものが報告されているが、一番の特徴はアクチン線維に結合してアクチン線維の構造を変化させることである。原子間力顕微鏡を用いた観察によると、ドレブリンの結合していないアクチン線維は36nmピッチのらせん構造を持つのに対し、ドレブリンAの結合したアクチン線維は40nmピッチのらせん構造を持つ<ref name=ref19><pubmed>21175132</pubmed></ref>。

==サブファミリー==

 

　ドレブリンEは移動中神経細胞の細胞体や[[軸索]]の[[成長円錐]]に多く集積している。一方、ドレブリンAは樹状突起スパインに多く集積している。

　アクチン結合タンパク質であるドレブリンは、F-アクチンの物理的性質を変化させることにより、他のアクチン結合タンパク質がアクチンフィラメントに結合するのを防ぐことでF-アクチンの安定性を変化させる。たとえば、ドレブリンはトロポミオシンのF-アクチン結合を阻害するが、ゲルゾリンのF-アクチン結合は阻害しない。したがって、ゲルゾリンはドレブリンの結合したアクチンを切断することができる<ref name=ref7><pubmed>7961990</pubmed></ref>。逆に、トロポミオシンはゲルゾリンのF-アクチン結合を阻害するので、F-アクチンの断裂はおきにくい。また、ドレブリンはアクチン-ミオシン相互作用を抑制するので一度できた突起は退縮しにくくなる。したがって、ドレブリンがクラスターし始めたフィロポディアは退縮せずに安定したスパインへと形態変化すると考えられる。

===神経細胞の発達とドレブリン===

　ドレブリンEは成長円錐に多量存在し、突起伸展や軸索成長に影響を及ぼしている<ref name=ref27><pubmed>10320758</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>19222710 </pubmed></ref>。成熟に伴いドレブリンEは消失し、代わりにドレブリンAが出現する。ドレブリンAは[[シナプス]]後部に集積し、樹状突起スパインの形成を促進する（後述）。スパイン形成時にドレブリンの機能を介在するドレブリン結合タンパク質、スパイカーも同定されている<ref name=ref30><pubmed>24117785 </pubmed></ref>。

===シナプス可塑性とドレブリン===

　ドレブリンAのスパインへの局在は神経活動依存的に変化し、シナプス可塑性に伴い一過性に樹状突起スパインから樹状突起シャフトへと移動することが分かっている。これはNMDA受容体を介した[[CA2|Ca2]]+の流入により引き起こされ、加えて、ミオシンIIによる調整を受けていることも示唆されている<ref name=ref17><pubmed>24465547 </pubmed></ref>。この一過性の移動はスパインが形態的変化を起こすために重要な役割を果たしていると考えられている（図2）。

　また、ドレブリンAはLTPの形成に重要でありドレブリンEではその役割を補完できない、つまり、ドレブリンのアイソフォーム変換はLTPが形成されるようになるために重要であることが示唆されている<ref name=ref11><pubmed> 26970584 </pubmed></ref>。

===認知障害とドレブリン===

　[[アルツハイマー病]]ではシナプス機能不全が起きていると考えられているが、アルツハイマー病死後脳の海馬ではドレブリンの広範囲な消失が認められている<ref name=ref5><pubmed>8838578</pubmed></ref>。さらに、軽度のアルツハイマー病患者や[[軽度認知障害]]患者の死後脳においても海馬でドレブリンの減少が見られた<ref name=ref3><pubmed>16783169</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>22310934 </pubmed></ref>。In vitro系においても、アルツハイマー病の発症に関与していると考えられる[[Aβ]]オリゴマーによりドレブリンの減少が惹起されることが確認されている<ref name=ref12><pubmed>17251419</pubmed></ref>。なお、このAβオリゴマーによるドレブリンの樹状突起スパインからの消失は、[[ヒストン脱アセチル化酵素]]を阻害すると起こらない<ref name=ref8><pubmed>25058791 </pubmed></ref>。

　[[モデル動物]]を使った研究においては、ドレブリンがアルツハイマー病の発病機序に関与することも分かっており<ref name=ref2><pubmed>15339646 </pubmed></ref>、例えばドレブリンAはアルツハイマー病モデル[[動物]]において活動依存性NMDA受容体輸送に重要な役割を果たすと考えられている<ref name=ref13><pubmed>22715045 </pubmed></ref>。

===がん細胞とドレブリン===

　がん細胞は正常細胞の細胞間結合を破壊し、運動性や形態を変化させる。ドレブリンはもともとこれらの機能に関与していることから、発がん過程においてもその役割が調べられており、近年、様々ながん細胞においてドレブリンの発現が認められている。例えば、2005年には[[皮膚]]がんにおいてドレブリンの発現が認められた<ref name=ref18><pubmed>16185277 </pubmed></ref>。また興味深いことに、転移性のがん細胞にはドレブリンが異常に発現している<ref name=ref14><pubmed>24610677</pubmed></ref>。もっと最近では、ドレブリンがプログラニューリンを活性化し、膀胱がんを惹起することも報告されている<ref name=ref29><pubmed>25839164 </pubmed></ref>。ドレブリンが腫瘍の発現に関与するのか等まだ不明な点は多いが、特に転移性の腫瘍ではドレブリンの機能異常が見られることから、ドレブリンはがんのバイオマーカーとして用いることができるのかもしれない。