「ソニック・ヘッジホッグ」の版間の差分

　ソニック・ヘッジホッグによる主要な細胞内シグナル経路は、２つの膜タンパク質 – 12回膜貫通型Patched（Ptc）と7回膜貫通型のGタンパク質共役受容体（G-protein coupled receptor; GPCR）の１つSmoothened（Smo） − によって仲介されている。Patchedは細胞膜の中でも特に１次繊毛と呼ばれる細胞の突起部分に局在し、Shhと直接結合する。いったんShhがPtcに結合するとShh/Ptc複合体は繊毛から細胞膜へと移動する<ref><pubmed>17641202</pubmed></ref> 。一方、もう１つの膜タンパク質Smoは、細胞がShhに暴露されていないときには繊毛の周辺の細胞膜上に存在するが、細胞がShhによって刺激され、Shh/Ptc複合体が繊毛から退去すると、代わりに繊毛内へと進入する。

　細胞膜で受容されたシグナルを核に伝達するのは、Gli（ショウジョウバエではCubitus interruptus; Ci）と呼ばれるZnフィンガー型転写因子であり、脊椎動物に存在する３種類のGli（Gli1-3）<ref><pubmed>21801010</pubmed></ref> のうちShhのシグナルを1次的に伝達するのはGli2,3である。Gli2,3は繊毛内でSmoと何らかの相互作用をすることにより、シグナルを繊毛から核へと伝達する<ref><pubmed>16254602</pubmed></ref> 。Gli2/3は転写活性領域と抑制領域を併せ持つ転写因子で、Shhシグナルが存在しないときには翻訳されたポリペプチドが恒常的に分解（ユビキチン化）されてアミノ末端側だけの断片として存在し、転写抑制因子として働く。Gli2/3のユビキチン化は、まずPKA（プロテインキナーゼA）とGlycogen Synthase Kinase 3β（GSK3β）によってセリン残基がリン酸化され、それを、 βTrCP（E3ユビキチンリガーゼ）と足場タンパク質Cullin3を含むSCF βTrCP複合体がターゲットすることによって進む<ref><pubmed>16705181</pubmed></ref><ref><pubmed>16611981</pubmed></ref><ref><pubmed>16651270</pubmed></ref> 。

　いったんShhシグナルが細胞に導入されるとPKAが不活化され<ref><pubmed>24336288</pubmed></ref><ref><pubmed>27799542</pubmed></ref> 、Gli2/3のユビキチン分解が抑制されて全長型Gli2/3は繊毛内に移動する<ref><pubmed>16254602</pubmed></ref><ref><pubmed>20154143</pubmed></ref> 。その後、核に移動して遺伝子発現を誘導する<ref><pubmed>23799571</pubmed></ref> 。この際にはGli2/3に対してSPOPと呼ばれるユビキチンリガーゼによるユビキチン化が起こってタンパク質自体の安定性が変化する<ref><pubmed>20360384</pubmed></ref><ref><pubmed>20463034</pubmed></ref> ほか、さまざまな修飾（リン酸化、アセチル化、SUMO化）も関与してその転写活性を制御する<ref><pubmed>20360384</pubmed></ref><ref><pubmed>20711444</pubmed></ref><ref><pubmed>23762415</pubmed></ref><ref><pubmed>24373970</pubmed></ref> 。Gliタンパク質のDNA結合配列にはGACCACCCAという配列が提唱されてきた<ref><pubmed>9118802</pubmed></ref> が、最近、解離定数（結合のアフィニティー）が異なる別の配列も見つかっている<ref><pubmed>23153497</pubmed></ref> 。

　Gli1-3は多くの臓器に発現しているためにそれらの遺伝子変異マウスの表現型も多様であり<ref><pubmed>9731531</pubmed></ref> 、神経系で強い表現型が現れるものもある。Gli2変異マウスでは、Shhシグナルの影響を受ける底板とV3介在神経領域の分化が抑制され、パターン形成に異常が生じて出生直後に死亡する<ref><pubmed>9636069</pubmed></ref> 。一方、Gli3変異マウスでは、主に脳領域でShhシグナルがむしろ亢進した表現型になるため<ref><pubmed>8387379</pubmed></ref><ref><pubmed>11017169</pubmed></ref> 、Gli3が主に転写抑制型として働くことが示唆される。Gli1単独の変異マウスでは神経系では大きな表現型が見つかっていないが、Gli2変異による表現型をGli1のノックインによって相補することができるため、Gli2の転写活性型と同様の働きをしていると考えられる<ref><pubmed>10725236</pubmed></ref><ref><pubmed>11748151</pubmed></ref> 。

　Shhシグナルのターゲット遺伝子として代表的なものは、神経前駆細胞におけるOlig2やNkx2.2, FoxA2のように細胞の個性付けに関与する転写因子、またShhシグナルに直接関与するもの（Ptc, Gli1）などである<ref><pubmed>23719536</pubmed></ref><ref><pubmed>18794343</pubmed></ref> 。

　先に述べたようにShhシグナルには細胞膜上に形成される１次繊毛の存在が必須である。１次繊毛に形成不全が生じるとShhシグナルが細胞に導入されず、結果として神経管はShh遺伝子変異マウスに類似した表現型になる<ref><pubmed>23799571</pubmed></ref> 。また、Gli3の不活性型を生じるプロセシングにはPKAが必要であり、PKA遺伝子のノックアウトはShhシグナルの異常亢進を反映した表現型となる<ref><pubmed>11886853</pubmed></ref> 。

　Shh-Ptc-Smo-Gliを主軸とするShhシグナルを制御する調節因子の存在も知られている。SuFu（Suppressor of Fused）はcAMP依存的にGli2/3と結合して、タンパク質の安定化と抑制型を産出する<ref><pubmed>20360384</pubmed></ref> 。そのほかにGPR161（Gタンパク質共役受容体）のように繊毛に局在してそのcAMP濃度を上昇させ、Shhシグナルを負に制御する因子の存在も知られている<ref><pubmed>16459298</pubmed></ref><ref><pubmed>20956384</pubmed></ref><ref><pubmed>23332756</pubmed></ref> 。さらに最近、Shhが細胞に到達するとカルシウムイオンがTRPチャネルを介して繊毛内に流入し、アデニルシクラーゼ（AC5/6）の活性が阻害されることによって繊毛内のcAMP濃度が低下し、結果的にGliが活性化されるという現象が報告された<ref><pubmed>24336288</pubmed></ref><ref><pubmed>27799542</pubmed></ref> 。これらをはじめとして、20種類程度のタンパク質がShhシグナルの伝達を正または負に制御している<ref><pubmed>17662951</pubmed></ref> 。調節因子が多数存在する理由としては、Shhの活性が細胞依存的であることや、Shhは細胞増殖も制御するために細胞ががん化する危険があり、シグナル活性を厳密に制御する必要があることなどが考えられる<ref><pubmed>23799571</pubmed></ref> 。