「記憶想起」の版間の差分

 

記憶の固定化には海馬や[[扁桃体]]などが関与することが示されているが、これまでの研究により想起にも多くの脳領域が関与することが示唆されている。

2015年にKarim Naderらのグループは聴覚性[[恐怖条件づけ]]学習課題を用いて、[[恐怖]]記憶を憶えさせた[[ラット]]の扁桃体にタンパク質合成阻害剤を注入した後に聴覚刺激を与えても、ラットは記憶を想起することが出来なかった。このことから、後に記す再固定化や消去のプロセスと同様に想起にはタンパク質合成が必要であることが示されている[3]。

また2002年、利根川らのグループは海馬のCA3領域がパターンコンプリションに極めて重要な役割を果たすと考えられえていることから、CA3特異的にNMDA受容体をノックアウトした[[マウス]]を作製した。それらのマウスを[[モリス水迷路]]に供し、[[空間記憶]]を評価した。この実験において、初めマウスはプールに入れられるとそこから逃れるためにプール内を泳ぎ回り、偶然、水面下に設置されたプラットフォームに辿り着くが、この試行を繰り返すうちにマウスは周囲の目印からプラットフォームの空間的な位置を学習し、プラットフォームまで素早く辿り着くようになった。マウスがプラットフォームの位置を十分に認識した後、プラットフォームおよび周囲の目印をいくつか取り除き、再度試験を行った。正常なマウス、NMDA受容体をノックアウトしたマウス共に、周囲の目印が4つすべて揃っている場合では、プラットフォームが存在していた場所を泳ぐ割合に差はなかった。しかし、周囲の目印を1つだけに減らした場合では、NMDA受容体[[ノックアウトマウス]]は正常なマウスに比べ、プラットフォームが存在していた場所を泳ぐ割合が有意に少なく、NMDA受容体ノックアウトマウスは想起に異常を示した。このことから、CA3領域におけるNMDAR受容体は記憶の想起に重要であることが示唆された[4]。

また、[[大脳皮質]]と想起の関連性も研究されてきている。海馬依存的に形成された記憶は時間経過に伴って大脳皮質依存性に移行し保存される（[[遠隔記憶]]）と考えられている。このような移行メカニズムにより固定化された記憶は記憶形成後に長時間が経過しても想起することが可能となっている。しかし、想起を担う神経回路が時間とともにどう変化するかは、ほとんど分かっていなかった。2015年、Gregory Quirkらのグループは聴覚性恐怖条件づけ学習課題を用いて、恐怖記憶を形成させ、一定期間経過後にラットの背側視床正中核(Dorsal midline thalamus)に[[GABA]]-A受容体のアゴニストであるムシモールを注入することで背側視床正中核の活動を抑制し、想起と背側視床正中核の関連性を検討した。その結果、学習後短い時間(30分、6時間）ではラットは恐怖記憶を想起でき、背側視床正中核を必要としないが、学習から長い時間(24時間、7、28日）が経過した後ではラットは恐怖記憶を想起できず、長時間経過後の想起には、背側視床正中核が必要であることが明らかになった。同様に、背側視床正中核の一部である視床[[室傍核]](Paraventricular nucleus of the thalamus)では、長時間経過後(24時間経過後)から想起時にc-Fosの発現が増加することや、視床室傍核ニューロンの聴覚性刺激(音)に対する条件反応が増大したことを発見し、記憶後の経過時間と共に視床室傍核が恐怖記憶の想起に関わっていくことを示した。視床室傍核には大脳皮質の一部である前辺縁皮質(Prelimbic cortex)から高密度にニューロンが投射しており、学習から長時間経過後に記憶を想起すると、視床室傍核に投射する前辺縁皮質ニューロンが活性化した。[[光遺伝学]]的手法を用いて、これらの[[投射ニューロン]]を抑制すると長時間経過後の記憶想起が阻害されるが、短時間経過後の想起は阻害されない。これとは対照的に、前辺縁皮質から扁桃体基底外側部への入力を光遺伝学的に抑制すると短時間経過後の記憶想起が阻害されるが、長時間経過後の想起は阻害されないことから、記憶想起を司る神経回路が時間に応じて変化することが明らかになった[5]。

大脳皮質は主に6層から構成されており、各層は等質な層構造ではなく、それぞれ異なる細胞種構成や層内・層間の異なるサブネットワークを形成している。各層へ連続的に情報が伝達されることで、より複雑な情報が処理されるというモデルが提唱されてきた。つまり各層ごとに役割が異なることが示唆されているが、手法的な限界により想起に対する役割は解析されていなかった。このような状況の中、2016年に宮下保司らのグループは微小電極記録法、核磁気共鳴画像法(MRI)と組織[[切片]]法を組み合わせた手法を開発し、手がかりとなる図形からペアを組む図形を記憶から想起して選択するように訓練された[[マカクザル]]を用いて大脳皮質の各層から神経細胞の活動を記録し、想起に対する各層構造の関連を解析した。その結果、側頭葉の[[36野]]と呼ばれる領域内の、第2層～4層の神経細胞は手がかりとなる図形の情報を保持しており、一方、第5層・6層の神経細胞は想起させる図形の情報を処理していた。このことから、記憶の想起は第5・6層において主に行われていることが明らかとなり、記憶を想起する際に、側頭葉における各層が異なる情報処理機能を担っていることが明らかとなった[6]。

記憶再固定化；Memory Reconsolidation

脳内に保存された記憶（固定化された記憶）が想起された後に、その記憶を再び固定し、脳内に再保存するプロセスのことを指す。2000年にKarim Naderらは、聴覚性恐怖条件づけ学習課題を用いて、ラットに恐怖記憶を憶えさせた。その後、聴覚刺激の再暴露により恐怖記憶を想起させ、その直後にタンパク質合成を阻害する薬剤を扁桃体に注入すると、恐怖記憶が消失することを示した[7]。この結果から、固定化(安定化)された記憶においても、その記憶は想起されると、一度不安定な状態となり(不安定化：Destabilization)、脳内に安定した状態で再保存されるには、「再固定化 （Reconsolidation）」が必要であると提唱した（図1）。また、これまでに固定化と再固定には共にタンパク質合成を伴う事や、[[転写調節因子]][[CREB]]が関わること[8]が示され、一方で固定化のプロセスにはBDNFが、再固定化のプロセスにはzif268がそれぞれ関わる[9]などが明らかとなり、再固定化は固定化と類似したプロセスではあるが、分子メカニズムは一部異なることが示唆されている。

再固定化の主な役割として、元の記憶をそのまま維持し脳内に保存すること(Maintenance)や元の記憶をより強化すること(Enhancement)が挙げられる。また、一度固定化された記憶を別の新たな記憶と統合させたり、修正し記憶をアップデートしたりするためであるとも考えられている。なお、想起に伴い常に再固定化が誘導されるわけではなく、記憶の古さや強さなどにより再固定化プロセスに入るか否かは影響を受ける[10], [11]。

Karim Naderらによる再固定化の発見当時、不安定化とは、想起後に誘導される再固定化が抑制されると、元の恐怖記憶が消失することから、想起された記憶は一度、不安定な状態になるはずであるという考えから産まれた概念に過ぎなかった。しかしながら、現在では不安定化の誘導にはタンパク質分解が関与すること[12]や、[[L型電位依存性カルシウムチャネル]](LVGCCs)と[[カナビノイド]]受容体(CB1) の活性化が記憶不安定化に必要であること[13]が明らとなり、不安定化は概念上のものではなく、固定化や再固定化と同様に分子機構を有するプロセスであると考えられている。

記憶の連合； Memory association