「CRMP」の版間の差分

<font size="+1"> 久保 祐亮、浦崎明宏、[http://researchmap.jp/naoyukiinagaki 稲垣 直之]</font><br>

''奈良先端科学技術大学院大学 神経システム生物学研究室''<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年8月3日　原稿完成日：2012年10月26日　改訂版受付日：2017年5月30日<br>

{{box|text=　コラプシン反応媒介タンパク質（collapsin response mediator proteins, CRMPs）は、[[軸索]]の反発性因子である[[セマフォリン]]3A（Sema3A）の細胞内シグナルを伝達する分子として最初に同定された<ref name="ref1"><pubmed> 7637782 </pubmed></ref>。CRMPsは、細胞質タンパク質であり、これまでに5つのサブタイプ（CRMP1～5）が同定されている。これらの発現は主に発生時期の神経系に認められ、それぞれ特異的な発現分布と発現時期を示す<ref name="ref2"><pubmed> 14514985 </pubmed></ref>。CRMPsは[[線虫]]Unc-33の相同分子であり、Unc-33の突然変異は線虫の[[神経細胞]]において軸索の伸長やガイダンスの異常を引き起こす<ref name="ref3"><pubmed> 1468626 </pubmed></ref>。CRMPsは[[リン酸化]]タンパク質であり、リン酸化の制御は神経の発達や成熟に重要な役割を果たす<ref name="ref4"><pubmed> 17311006 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 22351471 </pubmed></ref>。また、初代[[培養神経細胞]]や[[ノックアウトマウス]]を使った研究により、CRMPsの役割が明らかになってきており、極性・軸索形成や神経細胞の遊走、[[シナプス]]形成、[[シナプス可塑性]]、神経疾患といった様々な神経機能と病態に関与することが報告されている<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。}}

　CRMPsは[[wj:ウラシル|ウラシル]]と[[wj:チミジン|チミジン]]の[[wj:異化反応|異化反応]]に関わる[[wj:ジヒドロピリミジナーゼ|ジヒドロピリミジナーゼ]]（DPYS）、バクテリアの酵素の[[wj:ヒダントイナーゼ|ヒダントイナーゼ]]とそれぞれ58％および40％の相同性を示すが、CRMPs自体にはこれらの酵素活性は認められない。CRMPsはリン酸化、[[wj:脱アミド化|脱アミド化]]、[[wj:酸化|酸化]]、[[wj:糖鎖|糖鎖]]修飾などの翻訳後修飾を受けることが明らかになっている。よくわかっている翻訳後修飾がリン酸化であり、主にCRMPsのC末端部で[[Rhoキナーゼ]]や[[Cdk5]]、[[GSK-3beta|GSK-3&beta;]]などによりリン酸化されることがわかっている。　  

　これまでに5つのサブタイプ（[[CRMP1]]～[[CRMP5|5]]）が同定されている。[[線虫]][[Unc-33]]の相同分子であり、CRMP1-[[CRMP4|4]]は互いに~75％相同性がある。CRMP5は他のCRMPと50-51％相同性がある。哺乳類のCRMP1、[[CRMP2|2]]、4は[[wj:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]を受けることが報告されている。  

 

　[[ラット]]においては、初期胚から[[wj:有糸分裂|有糸分裂]]後の神経細胞において強く発現し、生後1週間前後でピークに達し、その後は発現量が低下する。どのCRMPsも時空間的に調節された発現パターンを示す<ref name="ref2" />（[[表1]]） 。[[CRMP2]]は最も広範な発現パターンを示し、大多数の神経細胞の発生初期において発現する<ref name="ref6"><pubmed> 8815901 </pubmed></ref>。CRMP1とCRMP4は神経細胞の遊走後に発現し、胎生後期から出生後初期において最も発現量が高くなり、その後発現量が低下する<ref name="ref6" />。CRMP3の発現は、主に[[小脳]]の[[顆粒細胞]]に限られている<ref name="ref6" />。CRMP5の発現は[[新皮質]]、[[海馬]]、[[脊髄]]に顕著であり、[[有糸分裂]]後の神経細胞で発現する<ref name="ref7"><pubmed> 11549731 </pubmed></ref>。  

　ラットの成体脳において、CRMPsは劇的に発現量が低下し、主に可塑性や[[神経新生]]を保持する領域（[[嗅球]]、海馬、小脳）で発現が認められる。

 

　CRMP1は主に小脳の[[プルキンエ細胞]]において発現する<ref name="ref6" />。

 

　CRMP2は成体脳においてはCRMPの中でも発現量が最も高く、嗅覚系や小脳、海馬で多く検出されている<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。

 

　CRMP3は小脳[[顆粒細胞]]や[[下オリーブ核]]、[[海馬歯状回]]で発現する<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。

 

　CRMP4は成体脳においてはCRMPsの中でも発現量が最も低く、嗅球や海馬、小脳の[[内顆粒層]]におけるわずかな細胞で発現が確認されている<ref name="ref2" /><ref name="ref8"><pubmed> 10931485 </pubmed></ref>。

 

　CRMP5は嗅球や[[嗅上皮]]における有糸分裂後の神経細胞、海馬[[歯状回]]で発現しており、また、[[末梢神経]]の軸索や[[感覚神経]]でも発現していることが報告されている<ref name="ref2" />。  

　CRMP1は、生後1日目のラット[[大脳皮質]]で強く発現する<ref name="ref6" />。CRMP1ノックアウトマウスでは、小脳の顆粒細胞の増殖とアポトーシスの減少 (Charrier et al., 2006) 、大脳皮質神経細胞の遊走の低下<ref name="ref9"><pubmed> 17182786 </pubmed></ref>。、スパイン形成の障害 (Yamashita et al., 2007) を示すことが報告されている（'''表2'''）。

 

　CRMP1は[[Fyn]]の基質であり、[[リーリン]]（Reelin）が受容体（[[VLDLR]]/ApoER2）に結合すると、[[Fyn]]によりCRMP1と[[Dab1]]が[[チロシンリン酸化]]され、これらが相乗的にシグナルのメディエーターとして働き、神経細胞の遊走を制御すると考えられている<ref name="ref9" />（図1）。また、[[Cdk5]]によるCRMP1のリン酸化が、Sema3Aによる[[樹状突起スパイン]]の形成に関与することが報告されている<ref name="ref10"><pubmed> 18003833 </pubmed></ref>（図1）。  

　CRMP3ノックアウトマウスの海馬において、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少することが報告された<ref name="ref21"><pubmed> 17785607 </pubmed></ref>（表2）。また、CRMP3を過剰発現させると、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少や、プリオンタンパク質の過剰発現による樹状突起の委縮を抑制する効果があることが報告された (Quach et al., 2011)（表2） 。CRMP3のC末端が樹状突起形成に関与していることが示唆された (Quach et al., 2013) 。さらに、樹状突起スパインの形成も異常になることから、CRMP3は樹状突起の形成や樹状突起スパインの成熟に関与すると考えられている<ref name="ref21" />。また、CRMP3のその他の役割として、微小管の重合を阻害することにより神経突起の伸長を抑制することや、[[興奮毒性]]のある[[グルタミン酸]]で処理した神経細胞において、神経細胞が壊死する前の[[核凝縮]]時に[[カルパイン]]により切断されたCRMP3が核膜孔を通り核内に移行することで核凝縮に関わる可能性が示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 19559021 </pubmed></ref>。  

　また、CRMP4を[[ノックダウン]]した大脳皮質神経細胞や海馬神経細胞において、樹状突起の分枝点の数が増加したことから、CRMP4は樹状突起の分枝を抑制する可能性が示唆されている<ref name="ref23" />（表2）。 （<u>編集部コメント：この記述は次の新しく加わった記述と重なっていると思います</u>）

 

 

　CRMP4欠損により生後初期仔マウス嗅球の僧帽細胞の樹状突起伸長が促進することが示された (Tsutiya et al., 2016)（表2）。CRMP4の欠損およびノックダウンした神経細胞では樹状突起伸長が促進され、CRMP4を過剰発現した神経細胞では樹状突起伸長が抑制されたことから、CRMP4が樹状突起伸長に対して抑制的に機能することが示唆されている (Tsutiya et al., 2016)。CRMP4欠損細胞では、軸索伸長と成長円錐形成の阻害が見られることが報告されている (Khazaei et al., 2014)（表2） 。CRMP4は微小管重合とF-アクチンの束化を促進することにより、成長円錐形成を制御することが示唆されている (Khazaei et al., 2014) 。

 

== 疾患との関わり ==