「標的認識」の版間の差分

　[[wj:サンティアゴ・ラモン・イ・カハール|Santiago Ramon y Cajal]]が前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起が周りにあるシグナルを選択的に感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、[[wj:走化性|走化性]]に似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に[[末梢神経]]の再生の実験結果から1920年代から30年代には[[wj:ポール・ワイス|Paul A Weiss]]らによる、神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によって、その使われた特定の回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。  

　その説に対してWeissの学生であった[[w:Roger Sperry|Roger Sperry]]は40年代から50年代にわたって行った彼の一連の[[wj:カエル|カエル]]や[[wj:イモリ|イモリ]]といった動物の眼を使った神経再生の実験により、神経の回路形成にはやはり選択性が存在し、その機構について[[化学親和説]]を提唱した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。  

[[Image:辞典03.jpg|thumb|250px|<b>図３　標的認識の特異性</b><br />神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射しX、Zには投射しない軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。<br>SanesとYamagata<ref><pubmed> 19575668 </pubmed></ref>による図を改変。]]  

[[Image:辞典04.jpg|thumb|250px|<b>図４．ショウジョウバエの眼における軸索の投射</b><br />ショウジョウバエの眼では8つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その8つの細胞にはR1-8とそれぞれ名前がつけられているが、R1-6はラミナで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R7、R8はメダラに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R1-6の中継ニューロンは（L: lamina neuron）やはりメダラに投射するが、そのシナプスを形成する層がR7，R8のシナプスが形成される層とは異なる。TM, TMY: tangential medulla neurons, DM: distal medulla intrinsic neurons, これらは中継ニューロンでそれぞれ異なる視覚情報を中枢へ伝える。<br>SanesとZipursky<ref name=Sanes_Zipursky />による図を改変]]  

[[Image:辞典05.jpg|thumb|250px|<b>図５．ショウジョウバエの体節筋への神経細胞の投射</b><br />ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す<!--IWLINK 40-->のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞（RP1, 2, 3, 4, 5a, 6/7b, 8a, aCC）は神経管内に存在しそこから軸索を伸長するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で（赤丸）束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。それぞれの特定の部位で様々な分子機構が関与している事が明らかにされつつある。<br>Keshishianら<ref name=Keshishian />による図を改変]]  

　[[ショウジョウバエ]]の眼は８つの神経細胞（R1-R8）からなる単位の集合体として存在し、これらは高次視覚野である[[ラミナ]]（lamina）、[[メダラ]]（medulla）に線維を送るが、R1-R6、R7、R8の軸索はそれぞれシナプスを形成する標的が異なる（Rubinら、Zipurskyら）（図４）。この分子機構としては、 カドヘリン、プロトカドヘリンや[[受容体型チロシンフォスファターゼ]]、[[チロシンキナーゼ]]等が関与している事が示されている。また、標的野における[[グリア細胞]]の存在や標的に達するまでの軸索—軸索相互作用がこういった標的認識に重要である事も示されている<ref name=Sanes_Zipursky><pubmed>20399726</pubmed></ref>。 　  

　ショウジョウバエの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は[[神経管]]に存在する[[運動神経]]細胞からの線維が行う。この筋群への運動神経の標的認識の系は特異的な標的認識の機構を探る系として研究されてきた（図５）<ref name=Keshishian><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々な軸索ガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところの[[神経筋接合部]]の形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、[[骨形成因子]] (BMP)なども関与している<ref><pubmed>20832291</pubmed></ref>。  

[[Image:辞典06.jpg|thumb|250px|<b>図６　大脳皮質での領域特異的な標的認識</b><br />マウスのE14の脳において、<!--LINK 0:59-->の情報は<!--LINK 0:60-->へ（SM)また、辺縁系からの情報は辺縁系皮質領域へ（PR)、それぞれ投射する。PRの領域には<!--LINK 0:61-->という細胞接着因子が発現している。この時期にLAMP陽性の皮質領域を感覚野へ移植すると辺縁系からの線維は移植された感覚野へ投射する様になる。<br>Barbe ら<ref name=Barbe />による図を改変。]]  

　かつて、[[w:Pasko Rakic|Pasko Rakic]]とDennis O'Learyの間で[[大脳皮質]]の発生に関して論争があった<ref name= Schlaggar><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば[[大脳]]は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である<ref name= Schlaggar />。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子があるはずであると考え、それを探したところ[[辺縁系]]皮質領域に特異的にでている分子を得た。これは[[LAMP]]と呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質の移植の実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せる機構がある事が示されている（図６）<ref name=Barbe><pubmed>1570290</pubmed></ref>。この標的認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。  

[[Image:辞典07.jpg|thumb|250px|<b>図7　小脳のプルキンエ細胞の細胞内コンパートメント特異的な投射</b><br />プルキンエ細胞は様々な介在ニューロンから投射を受けるが、そのシナプスの形成される場所は特異的な細胞内コンパートメントに形成される。バスケット細胞は軸索のイニシャルセグメント（AIS）にシナプスを形成するが、その形成には神経細胞接着因子である<!--LINK 0:67-->のプルキンエ細胞内での濃度勾配様の局在が（ニューロファシンが軸索起始部のところに集中する）重要であることが明らかになっている。<br>Angoら<ref name=Ango />による図を改変。]]  

　大脳皮質や小脳皮質には様々な[[介在ニューロン]]が存在し、これら多様なもののそれぞれが錐体細胞やプルキンエ細胞の細胞内の特異的なコンパートメントにシナプスを形成することが知られている。例えば[[シャンデリア細胞]]は[[軸索起始部]]に、[[バスケット細胞]]は軸索の起始部や樹状突起側の細胞体のところに、[[マルチノッチ細胞]]は樹状突起の遠位部に、それぞれシナプスを形成する<ref><pubmed>22251963</pubmed></ref>。プルキンエ細胞の場合にはこれは細胞接着因子に依存しておこることが示されている（図７）<ref name=Ango><pubmed>15479642</pubmed></ref>。  

[[Image:辞典08.jpg|thumb|250px|<b>図８　小脳への下オリーブ核からの投射</b><br />延髄の下オリーブ核（右側）にはSC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性のところ（黒色）と陰性のところがある。これらSC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性の領域の神経細胞はSC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性のプルキンエ細胞の存在する小脳皮質領域（左側、黒色）に投射する。SC1/DM-GRASP/BEN/ALCAM陽性の領域は小脳皮質においては矢状断面に沿ったストライプ状に配列している。<br>Chedotalら<ref name=Chedotal />による図を改変。]]  

　[[小脳]]の神経回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキンエ細胞、後者が[[顆粒細胞]]とそれぞれ標的が異なる<ref>'''J. Altman, S.A. Bayer'''<br>Development of the cerebellum system: In relation to its evolution, structure, and functions<br>''CRC-Press (Boca Raton)'' :1996</ref>。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な記載がされているが（例えばConstantino SoteloやCarol Masonら)<ref><pubmed>9509518</pubmed></ref><ref><pubmed>9509519</pubmed></ref>、これらの標的認識が分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない（一つの登上線維が一つのプルキンエ細胞とシナプスを作るようになるリファイメントの過程については日本の狩野らの仕事により分子機構が明らかにされてきている<ref><pubmed>22103426</pubmed></ref>）。  

　Constantine Soteloは登上線維のプルキンエ細胞ヘの標的認識に関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキンエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックに標的認識することに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子の[[Activated leukocyte cell adhesion molecule]] (ALCAMあるいはSC1/DM-GRASP/BEN）である。しかしながら、この分子が登上線維とプルキンエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図８）<ref name=Chedotal><pubmed>8627367</pubmed></ref>。  

[[Image:辞典09.jpg|thumb|250px|<b>図9　脊髄の運動神経細胞の四肢筋への投射</b><br />脊髄内の運動神経カラムはその支配する四肢筋の位置により、外側群（緑色）と内側群（黄色）に分かれる。運動神経細胞の軸索は神経束を形成し脊髄から出るが四肢へ入るところで四肢の内側にある筋群（medial LMC）と外側にある筋群（lateral LMC）に投射するものでその投射方向が分かれる。この過程には図に示されているような様々な分子機構が関与していることが明らかにされてきている。eAs: ephrinAs, Npn2: neuropilin2。<br>Kaoら<ref><pubmed>22040916</pubmed></ref>による図を改変。]]  

　[[w:Thomas Jessell|Tom Jessell]]は長年にわたり[[脊髄]]の系を使って神経発生の研究を続けてきている。脊髄の中で[[運動神経]]細胞はある特定の筋に支配神経を送るがその神経細胞はその支配筋からの感覚のフィードバックを受ける。その細胞特異的なループ系路の形成に関わる分子機構が明らかにされつつある。また、脊髄の中での介在ニューロンを介した運動神経細胞への局所サーキットの形成にも特異的な標的認識が必要であるがこれについても分子機構が明らかにされつつある<ref><pubmed>19804761</pubmed></ref><ref><pubmed>22036571</pubmed></ref>。また、運動神経細胞は四肢の筋肉を支配するが、脊髄の運動神経細胞カラム内の神経細胞の位置によって、支配する四肢の筋肉の位置が決定されるというトポグラフィックマップが存在する。この四肢の筋肉の標的認識には様々なガイダンス分子が関与することが知られ、セマフォリンやEph受容体-エフリンなどが関与することが明らかにされている（図９）<ref><pubmed>19109910</pubmed></ref>。