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ヒスタミン

182 バイト除去, 2018年3月23日 (金) 12:50
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== 発見 ==
 ヒスタミンは、1907年に[[wj:アドルフ・ヴィンダウス|Windaus]]とVogtによって化学的に合成された<ref>'''Windaus A, Vogt W'''<br>Synthese des Imidazolyl-äthylamins.<br>''Ber. Dtsch. Chem. Gess: 1907, 40:3691–3695'' [https://bsd.neuroinf.jp/wiki/ファイル:Windaus_et_al-1907-Berichte_der_deutschen_chemischen_Gesellschaft.pdf PDF]</ref>[1]。その後、[[wj:ヘンリー・ハレット・デール|Dale]]らにより様々な生理作用を持つことが示されたが、ようやく1927年になって、[[哺乳動物]]の種々の組織に含まれることが明らかにされ<ref><pubmed>16993860</pubmed></ref>[2]、実際に生体内で働いている物質であることが判った。[[ヒスチジン]]由来の[[アミン]]という意味でヒスタミンと命名されたが<ref><pubmed>16993411</pubmed></ref>[3]、組織(histos)由来のアミンから命名されたという説明もある<ref>'''Brunton LL ed.'''<br>Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 12th edition<br>''McGraw-Hill Medical: 2011''</ref>[4]
== 生合成 ==
 哺乳動物組織では、ヒスタミンの大部分は、[[肥満細胞]](mast cell)に存在する。血液中の[[好塩基球]]、胃粘膜の[[エンテロクロマフィン様細胞]](enterochromaffin-like cell: ECL cell)にも存在する。脳内では、ヒスタミン神経に伝達物質として存在するが、肥満細胞、[[グリア細胞]]、[[血管内皮細胞]]にも存在する。ヒスタミンは[[血液脳関門]]を通過しない。
 [[軟体動物]]([[アメフラシ]]: ''Aplysia'')<ref><pubmed>2230920</pubmed></ref>[5]、[[昆虫]]([[ショウジョウバエ]]: ''Drosophila'')<ref><pubmed>6765065</pubmed></ref>[6]、魚類([[ゼブラフィッシュ]]: zebrafish)<ref><pubmed>22522821</pubmed></ref>[7]などの神経系にもヒスタミンが伝達物質として存在するが、[[線虫]]([[C. elegans|''C. elegans'']])<ref><pubmed>24550306</pubmed></ref>[8]の神経系には存在しない。
== 代謝 ==
#[[ジアミン酸化酵素]](diamine oxidase: DAO)により酸化的脱アミノ化され、[[イミダゾール酢酸]]に代謝される。
 脳では、HNMTにより不活性化される<ref><pubmed>12358773</pubmed></ref>[9]。末梢組織では、主にDAOにより代謝される。[[神経終末]]への取り込みによる不活性化機構はないと考えられている。
== 貯蔵と放出 ==
 肥満細胞では、合成されたヒスタミンは[[細胞質]]の[[粗大分泌顆粒]]に貯蔵されている。細胞表面に[[IgE受容体]]を発現しており、そこに[[IgE]]が結合すると[[感作肥満細胞]]となる。IgEに特異的な[[抗原]](アレルゲン)が結合すると架橋が形成され、それがトリガーとなって、脱顆粒によりヒスタミンが放出される。好塩基球もほぼ同様のメカニズムでヒスタミンを貯蔵、放出する。胃粘膜に存在するエンテロクロマフィン様細胞からは、[[摂食]]に伴ってヒスタミンが遊離され、壁細胞に作用し胃酸が分泌される。神経細胞では、[[小胞モノアミントランスポーター]](vesicular monoamine-transporter: [[VMAT-2]])により[[シナプス小胞]]に輸送され貯蔵される<ref><pubmed>28596586</pubmed></ref>[10]
== 受容体 ==
==== H3受容体 ====
 ヒスタミン神経終末部の[[シナプス前膜]]に存在し、ヒスタミンの合成および遊離を抑制する。また、他の神経系の[[シナプス前膜]]にも存在し、[[アセチルコリン]]、[[セロトニン]]、[[ノルアドレナリン]]、ドパミン、[[グルタミン酸]]、[[GABA]]の遊離を抑制する。[[選択的スプライシング]]により複数の[[アイソフォーム]]が存在する<ref><pubmed>15665857</pubmed></ref>[11]
==== H4受容体====
 H4受容体が中枢に存在するという確証は得られていない<ref><pubmed>25420523</pubmed></ref>[12]。末梢では、骨髄、[[好酸球]]、[[Tリンパ球]]、[[マスト細胞]]などに存在する。とくに[[免疫]]系の細胞に発現が多く見られ、炎症やアレルギーへの関与が考えられるため、抗炎症薬、抗アレルギー薬の標的分子の候補となっている。
{| class="wikitable"
文献<ref name=ref26084539><pubmed> 26084539</pubmed></ref>、[http://www.guidetopharmacology.org IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology]から作製。
 ヒスタミンが[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]に作用するという報告がある<ref><pubmed>18281286</pubmed></ref>[17]。また、ヒスタミンは、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を、そのポリアミン結合部位に作用して活性化させる<ref><pubmed>8391168</pubmed></ref><ref><pubmed>8240807</pubmed></ref>[18,19]
=== 無脊椎動物 ===
 [[無脊椎動物]]では、上記のヒスタミン受容体の存在は示されていない。一方で、[[ショウジョウバエ]]において、[[histamine-gated chloride channels]] ([[HisCl1]]および[[HisCl2]]) が同定されている<ref><pubmed>11753412</pubmed></ref><ref><pubmed>11714703</pubmed></ref>[13,14]。これらは、視覚情報の伝達に重要な働きをしている<ref><pubmed>2472552</pubmed></ref>[15]。[[脊椎動物]]にこれらのチャンネルが存在するかどうかはまだ不明である<ref><pubmed>22192818</pubmed></ref>[16]
== リガンド ==
 受容体は、活性化状態と不活性化状態という2つの状態(コンフォメーション)をとりうる。[[作動薬]]が結合した場合には、ほとんどが活性化状態になる。作動薬がない状況では、大部分は不活性化状態にあるが一部は活性化状態にある。従って、わずかではあるが、受容体シグナル伝達が起こっている。阻害薬は、通常受容体結合部位に結合して、作動薬の結合を邪魔する(受容体に結合するが反応を起こさない)ものを言う。その定義においては、阻害薬は、受容体の活性化状態、不活性化状態の割合に影響を与えない。
 [[逆作動薬]]([[インバースアゴニスト]])は、受容体のほとんどを不活性状態に移行させるものを言う。従って逆作動薬が存在すると、作動薬がなくてもわずかに起こっていた受容体反応を抑えることができる。この概念が有用になるのは、例えばアレルギー性鼻炎におけるH1受容体の例である。この症状が進んだ場合にはH1受容体レベルの上昇が考えられる<ref>'''堀尾修平'''<br>ヒスタミン受容体をめぐるクロストーク<br>''生物物理: 50:290-293 '':2010</ref>[20]。すると、ヒスタミンが遊離されていない場合でも、H1受容体反応が進行しアレルギー反応が出てしまう。この反応はさらにH1受容体レベルを上げる。この悪循環を断ち切るには、H1受容体の逆作動薬を、できる限り早期に利用するのが有効である<ref><pubmed>26598006</pubmed></ref>[21]。ほとんどのH1受容体阻害薬は逆作動薬である。
 H1受容体の結晶構造がX線解析から明らかになった<ref><pubmed>21697825</pubmed></ref>[22]。逆作動薬である[[ドキセピン]]が結合した不活性化状態の構造を見たものである。今後さらに特異性の高いH1阻害薬の開発に役立つと考えられる。
 H3受容体、H4受容体は恒常的活性がかなり高い受容体である<ref><pubmed>11130725</pubmed></ref><ref><pubmed>24903527</pubmed></ref>[23,24](すなわち、作動薬がなくても受容体のかなりの割合が活性化状態にある)。H3受容体阻害薬のチオペラミド、クロベンプロピットは逆作動薬である。H4受容体阻害薬のチオペラミド、JNJ-7777120は、動物種によって、逆作動薬、[[部分逆作動薬]]、部分作動薬、ニュートラルアンタゴニストと性質が異なるので注意が必要である<ref name=ref26084539 />[25]
== 末梢機能 ==
 H1受容体を介して、[[wj:気管支平滑筋|気管支平滑筋]]収縮、[[wj:腸管|腸管]]収縮、[[wj:血管平滑筋|血管平滑筋]]弛緩、血管透過性亢進、[[wj:Th1細胞|Th1細胞]]活性化<ref name=Jutel2001><pubmed>11574888</pubmed></ref>[26]、[[第一次求心性線維]]の[[C線維]]上に存在して[[痒み]]を中枢に伝える作用などがある。
 H2受容体を介して、[[wj:胃酸|胃酸]]分泌促進、[[wj:心臓|心臓]]への[[wj:陽性変時作用|陽性変時]]・[[wj:陽性変力作用|陽性変力作用]]、Th1、[[wj:Th2細胞|Th2細胞]]の活性化を抑制する作用<ref name=Jutel2001/>[26]等がある。
 H4受容体を介して、[[マスト細胞]]、[[好酸球]]の遊走を引き起こす。炎症、アレルギー反応に関与する。
== ヒスタミン神経系 ==
=== 解剖学的特徴 ===
 [[ヒスタミンニューロン細胞体]]は、[[視床下部]][[乳頭体]](tuberomamillary nucleus)に集まっている。E1, E2, E3, E4, E5の5つの[[亜核]]に分類されている<ref><pubmed>14656302</pubmed></ref><ref>'''千葉政一, 森脇千夏, 伊奈啓輔, 藤倉義久'''<br>摂食と肥満における視床下部神経ヒスタミンの役割<br>''創薬へ向けて 日本薬理学雑誌: 147:48-55 '':2016</ref>[27,28]。そこから脳内の各部位に投射している<ref><pubmed>12563283</pubmed></ref><ref name=Haas2008><pubmed>18626069</pubmed></ref>[29,30]。[[大脳皮質]]、[[扁桃体]]、[[黒質]]、[[線条体]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[視床下部]]、[[小脳]]、[[脳幹部]]、[[脊髄]]などである。ヒスタミン神経の終末部位は[[バリコシティ]](varicosity)と呼ばれるこぶ上の膨らみを多数形成し、そこの[[シナプス小胞]]からヒスタミンが遊離される。密接なシナプスの形成は殆ど見られない。
 ヒスタミンニューロンに発現している受容体として、GABA<sub>A</sub>受容体、[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]、[[ニコチン性アセチルコリン受容体]]、セロトニン[[5-HT2受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、NMDA型グルタミン酸受容体、[[オレキシン受容体]]、[[TRH受容体]]、[[グリシン受容体]]、[[P2X受容体]]、[[P2Y受容体]]、[[ガラニン受容体]]が判っている<ref name=Haas2008/>[30]
 ヒスタミンニューロンは[[自発発火]]をしている<ref name=Haas2008/> [30]。主な投射先である視床下部において、ヒスタミン遊離量は活動期に多く、休息期に少ないという[[日内リズム]]を示す<ref><pubmed>1313592</pubmed></ref>[31]
 上述のように、ヒスタミンニューロンは様々な脳部位からの入力を受け、神経線維を脳のほとんどすべての部位に送っている。ヒスタミンニューロンは均一ではなく、入力を受ける脳部位、投射部位に従って種々のタイプが存在すると考えられる<ref><pubmed>22586376</pubmed></ref>[32]
 H1受容体は、主として視床下部、脳幹、視床、大脳皮質に発現が見られ、H2受容体は、[[大脳基底核]]、扁桃体、海馬、大脳皮質に発現が見られる<ref name=Haas2008/>[30]。H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、[[アセチルコリン]]、[[セロトニン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[ドーパミン]]、[[グルタミン酸]]、[[GABA]]の遊離を抑制する。
=== 機能 ===
#ニューロン終末部位のH3受容体に作用し、ヒスタミン、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンなどの遊離抑制による作用
 H1受容体、H2受容体を介した機能としては、[[睡眠]]・[[覚醒]]<ref><pubmed>21318261</pubmed></ref>[33]、[[学習記憶]]<ref><pubmed>28838882</pubmed></ref>[34]、[[食欲調節]]<ref><pubmed>16584790</pubmed></ref>[35]などがある。これらの機能を担う神経回路の特定のニューロンに、H1受容体、あるいはH2受容体が発現していて、ヒスタミンが作用することによりニューロン活動を調節(modulate)していると考えられる。
 H3受容体を介した機能としては、各種伝達物質の遊離調節によるものが考えられる。H3受容体がもともと恒常的活性が高い受容体であることを考えると、正常時は脳全般の活動を大まかに調節していると考えてよい。むしろ、H3受容体逆作動薬の作用が重要であり、各種伝達物質の遊離量を増やすことで、種々の病態の改善が期待できる<ref name=Leurs2011><pubmed>21414671</pubmed></ref><ref name=Vohora2012><pubmed> 23109919</pubmed></ref>[36,37]
== 精神疾患との関連 ==
 [[パーキンソン病]]患者では、黒質、[[被殻]]、[[淡蒼球]]でヒスタミンレベルが顕著に増加している<ref><pubmed>12065607</pubmed></ref>[38]。H3受容体に作用してドパミン遊離低下が起こっている可能性がある。[[統合失調症]]患者の[[前頭前皮質]]、[[帯状回]]のH1受容体量が減少している<ref><pubmed>1912125</pubmed></ref><ref><pubmed>15695063</pubmed></ref>[39,40]。アルツハイマー病患者では、[[前頭葉]]、[[側頭葉]]でヒスタミンレベルが低下している<ref><pubmed>10974435</pubmed></ref>[41]
 H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、グルタミン酸、GABAの遊離を抑制する。H3受容体阻害薬は、これらの抑制を解除し遊離量を増やすため、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、統合失調症、多発性硬化症の治療薬となる可能性がある<ref name=Leurs2011/><ref name=Vohora2012/><ref><pubmed> 20864502 </pubmed></ref>[36,37,42]
 ヒスタミンは動揺病(乗り物酔い)の原因となる。空間認知の情報処理における齟齬からヒスタミンニューロンが活性化され、[[嘔吐中枢]]のH1受容体を活性化することによる。
 てんかん発作に対しては、ヒスタミンがH1受容体を介して抑制すること、H3受容体阻害薬が抑制すること、逆にH1受容体阻害薬は発作を悪化させること等が考えられているが、まだ確定していない<ref><pubmed>22758607</pubmed></ref>[43]
==関連項目==

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