「フェロモン受容体」の版間の差分

　鋤鼻神経細胞にはV1RとV2Rという2種類の鋤鼻受容体が発現している。V1Rは低分子のフェロモンを、V2Rはタンパク質あるいはペプチド性のフェロモンなどを主に受容する。主嗅覚系において嗅神経細胞に発現するORは、一般的な匂い分子に加え、揮発性のフェロモンも受容する。

==== 発見の経緯 ====

　嗅覚受容体遺伝子候補同定から4年後の1995年に、DulacとAxelは、ラットの鋤鼻神経からフェロモン受容体遺伝子候補（後にV1Rと呼ばれる鋤鼻受容体）のクローニングに成功した7。最初は鋤鼻器に発現する嗅覚受容体相同遺伝子の単離を試みたが失敗に終わった。次に戦略を変更し、鋤鼻器特異的に発現する受容体を、単一の鋤鼻神経からディファレンシャルスクリーニング法によってスクリーニングしたところ、V1R遺伝子群が得られた。

　V1Rは有力なフェロモン受容体候補であったが、in vitroでの機能的発現が困難であったためフェロモン受容機能はなかなか実証されなかった。2000年にZufallらのグループは、マウス鋤鼻上皮の上層に局在する鋤鼻神経細胞が複数種類の揮発性フェロモンに電気的応答をすることを示し、V1Rの関与が示唆された8。そして2002年にマウス尿中に含まれる揮発性フェロモンである2-heptanoneがV1R遺伝子フェミリーの一つであるV1R2bによって特異的に受容されることが示され、V1R遺伝子がフェロモン受容体をコードしていることが証明された9。

　V1Rは7回膜貫通型のGPCRである。V1R遺伝子はマウスにおいて191個から成る多重遺伝子ファミリーを形成していて、配列中にイントロンを含まない7,10。鋤鼻上皮において上層側の1つの鋤鼻神経細胞には1種類のV1Rがモノアレルに発現している11。マウスとラットという比較的近縁な種間でもV1R遺伝子のレパートリーが大きく異なることから、V1Rの進化は比較的早く、種特異的なフェロモン受容を可能にしていることが予想される12。V1RはN末端の細胞外領域が比較的短く、ORと同じクラスAのGPCRに属するが、V1R遺伝子とOR遺伝子の間のホモロジーはほとんどない。

   

=== 鋤鼻受容体　V2R ===

==== 発見の経緯 ====

　1995年に発見されたV1Rは鋤鼻上皮の上層に局在し、Gαi2タンパク質と共役していた。そこで鋤鼻上皮の下層に発現するGαoタンパク質と共役する受容体の存在が示唆され、新たなフェロモン受容体遺伝子の探索がなされた。V1R遺伝子発見から2年後の1997年に3つのグループが、ほぼ同時に新たなフェロモン受容体遺伝子候補（後にV2Rと呼ばれる鋤鼻受容体遺伝子）のクローニングに成功した20–22。

=== 嗅覚受容体 ===

==== 発見の経緯 ====

　1980年代、視覚における光の受容体がロドプシンであるということが明らかになったが、嗅覚における匂い分子の受容体は同定されておらず、生物がどのようにして多様な匂いを感知して識別しているのかは不明であった。一方で嗅覚受容体遺伝子が同定される以前から、匂い情報は鼻腔の嗅上皮にある嗅神経細胞で受け取られ、その情報が嗅球へと伝達されてそこからさらに高次中枢へと信号が送られていくことはわかっていた。また嗅神経細胞において、匂い刺激が入るとGタンパク質を介したシグナル伝達が動くことも実験的に明らかになっていた。BuckとAxelは、これらの知見と匂いの多様性から、1) 嗅上皮に特異的に発現している、2)嗅覚受容体（OR）はGPCRである、3)多重遺伝子ファミリーを形成している、と仮定して、縮重プライマーを利用したPCR法を導入することによって1991年にOR候補遺伝子のクローニングに成功した37。その後、ウイルスベクターを用いてORを嗅神経細胞に発現させる再構成実験がされ、ORが実際に匂い分子を受容してシグナルを伝えることが証明された38,39。BuckとAxelはOR遺伝子発見の功績によって2004年にノーベル生理医学賞を受賞した。

　ORは7回膜貫通型のGPCRである。ORは哺乳類の中で最大の多重遺伝子ファミリーを形成していて、マウスは1035個、ヒトは396個のOR遺伝子を有する40。OR遺伝子発現に関しては、1つの嗅神経細胞には1種類のOR遺伝子が発現する「1神経1受容体ルール」とモノアレルの発現制御が特徴的である41。ORはN末端の細胞外領域が比較的短いクラスAのGPCRに属する。ORの結晶構造は解かれていないが、アミノ酸の部位特異的変異を導入したORのリガンド結合能を評価した実験から、3、５、6番目のヘリックスに位置するアミノ酸残基がリガンド結合に重要であることが報告されている42,43。

　ORは嗅神経細胞においてGsタイプに属するGαolfと共役する。そのシグナル伝達様式は以下の通りになる。匂い刺激を受けてORによって活性化されたGαolfがアデニル酸シクラーゼを活性化し、ATPをcAMPに変換する。cAMPの濃度上昇により環状ヌクレオチド作動性チャネルが開口してNa+、Ca2+が細胞内に流入し、さらにCa2+活性化型Cl-チャネルが開口することで細胞膜が脱分極すると考えられている。このような細胞内シグナル伝達を経て、ORが受け取った匂い分子の化学情報が電気信号に変換される2。嗅神経細胞は軸索を主嗅覚系の一次中枢である嗅球へと投射し、シナプスを介してさらに高次へと信号が伝わっていく。

　これまでに説明してきた嗅上皮や鋤鼻器以外の嗅覚システムとして、鼻の先端に位置するGruenberg神経節と、鋤鼻器官の後方に位置するマセラ器がある。Grueneberg神経節は1種のV2R（V2r83）、TAAR群を発現していて、軸索をネックレス糸球体へと伸ばしている50–52。Grueneberg神経節の細胞は、マウス尿中に含まれるアラームフェロモンに対して応答し、さらにGrueneberg神経節の切除によってアラームフェロモンによる忌避反応は消失する53,54。これらの知見からGrueneberg神経節はアラームフェロモンの受容に関与していると考えられている。マセラ器には少数のORとGC-Dが発現している55,56。マセラ器の嗅神経細胞の半数に発現するORであるSR1（MOR256-3）は他のORと比べ、匂い選択性が非常に低い。マセラ器はこのような選択性の低いORを持つことによって、外界の匂い変化を瞬時に察知するといった役割を果たすことが考えられている57。  

　生物における初のフェロモンの分子実体の解明は約半世紀前に遡る。ブテナントがカイコガのメスから放たれるオス誘引因子であるボンビコールを単離した時に、「フェロモン」という用語が生まれた58。昆虫のフェロモンは異性を誘引する性フェロモンの他にも、アリの道しるべフェロモンや警報フェロモンなども同定されている。昆虫ではフェロモン成分の同定が進んできた一方で、フェロモン受容の分子基盤が解明され始めたのはつい最近のことであり、2004年に昆虫におけるフェロモン受容は、一部の嗅覚受容体（OR）がその機能を果たすことがわかった59,60。ここでは主に昆虫のフェロモン受容体としてのORについて概説する。

=== 発見の経緯 ===

　哺乳類のORが7回膜貫通型GPCRであることを受け、昆虫におけるORもGPCRであると予測され、遺伝子の探索がなされた。1999年にショウジョウバエの触角に特異的に発現するタンパク質のうち、7回膜貫通構造を予測するアルゴリズムを用いた解析や、ディファレンシャルスクリーニングによって嗅覚受容体遺伝子が同定された61–63。その後、昆虫においても哺乳類と同様に、匂い分子と受容体は多対多の関係で認識していることなどが報告され、一般的な匂いの受容機構は明らかになった64。

　昆虫のORが発見され、一般的な匂いの受容機構が明らかになりつつあった一方で、高感度と特異性が重要であるフェロモン受容体は未知であった。SakuraiらはカイコガBombyx moriの性フェロモンであるボンビコールに着目して昆虫におけるフェロモン受容の分子基盤の解明に迫った。ボンビコールはメスのカイコガから放たれ、オスに対して強い誘引と性行動促進を引き起こす性フェロモンである58。2004年にSakuraiらは、ボンビコールがオスの触角に対して特異的に電気的応答を誘発することから、ディファレンシャルスクリーニング法によってオスの触角特異的に発現するBmOr1をボンビコールの受容体として同定した59。アフリカツメガエル卵母細胞やメスの触角にBmOr1を発現させると、ボンビコールに対して電気的応答を示すことから、BmOr1がフェロモン受容体であることが証明された。

　昆虫ORは7回膜貫通型のタンパク質であるが、GPCRである脊椎動物のORとは膜トポロジーが異なり、N末端を細胞内側にとる構造をもつ65,66。昆虫の嗅神経細胞は基本的に1細胞に1種類のOR遺伝子が発現している67。一方、ORのうち昆虫間で広く保存されているOrco（Olfactory receptor co-receptor）遺伝子は、ほぼ全ての嗅神経細胞に発現し、ORの共役因子としての機能を果たす68。嗅神経は一細胞あたりOrcoと他1種のOR遺伝子を発現している。