「シナプスタグ仮説」の版間の差分

担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>

{{box|text=　神経回路が経験を反映して形成される際にシナプス可塑性が重要と考えられているが、このような神経回路を長期間にわたって持続するには、経験時にシナプスに起きた一過的な可塑的変化を、新規遺伝子発現で合成されるシナプスタンパク質の機能により持続的なものに変えることが必要である。このとき、細胞体で新規に合成されたシナプスタンパク質が、一過的な可塑性の起きたシナプスでだけ機能すれば、経験時に獲得した神経回路活動が持続できると思われる。この仕組みとして提唱されたシナプスタグ仮説では、細胞体で合成された新規シナプスタンパク質は樹状突起を目的地を決めずに輸送され、一過的可塑性に付随してシナプスタグが活性化したシナプスでのみ機能するとされた。細胞体で神経活動依存的に合成されるHomer1aタンパク質が樹状突起を非特異的に輸送された後、NMDA受容体が活性化されたシナプス特異的に蓄積することが明らかとなり、シナプスタグの存在が確認された。Homer1aのスパイン輸送に関わるシグナル伝達系は解明されているが、可塑性を持続的なものにするスイッチという意味でのシナプスタグの分子実体は未解明である。}}

 

==シナプスタグ仮説の提唱==

　上述のような刺激条件では、LTP誘導後、[[脳スライス標本|急性切片]]では1-2時間程度以内に反応は減弱し、EPSPの大きさは誘導前のレベルに戻る。しかし、条件を選ぶ事により（たとえば複数回刺激にする、[[ドーパミン]]のアゴニストを加えるなど）、長期のLTPを誘導する事が出来る。この両者の差は一過性の初期長期増強 (early LTP, E-LTP) は既存シナプスタンパク質の[[翻訳後修飾]]によって起き、新規タンパク質合成を必要としないのに対し、急性切片でも4時間以上保たれる持続性の[[後期長期増強]] (late LTP, L-LTP)は新しいタンパク質の合成を必要とする。

　新規に合成されたタンパク質はシナプス部で機能し、その結果後期長期増強が発現すると考えられる。一つのニューロンには多数のシナプスが存在するので、新規合成されたタンパク質が長期増強刺激を起こしたシナプスでのみ機能するためには、入力を受けたシナプス特異的に新規タンパク質が機能する仕組みが必要である。Freyと[[w:Richard G. Morris|Morris]]はこの仕組みとして主に次の三つの可能性を検討した。<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>9610879</pubmed></ref>。  

#局所合成。即ち[[樹状突起]]に局在する[[mRNA]]がシナプス活動依存的に翻訳される。

#メイル仮説。[[細胞体]]で合成されたタンパク質には予め目的地がコードされている、もしくは目的地特異的な輸送ルートで活動シナプスに運ばれる。

#シナプスタグ仮説。細胞体で新規合成された後期可塑性関連タンパク質が機能できるシナプスでは、何らかの生化学的活性が活性化しており、この活性によって後期長期増強の発現が可能になる。この仮想活性をシナプスタグと呼ぶ。

[[Image:図2連合性後期可塑性.jpg|thumb|right|1000px|'''図２　連合性後期可塑性'''<br>左図はS1に持続的可塑性を起こす刺激（太矢印）、S2に一過性可塑性を起こす刺激（細矢印）を与えた時の集合シナプス後電位の時間変化で、両経路で持続的なLTPが起きている（S1が実線、S2が破線）。右図はS2だけを刺激した時の様子で、一過性のLTPがおきている。]]

[[Image:図3シナプスタグ仮説.jpg|thumb|right|1000px|'''図3　連合可塑性のタンパク質合成依存性'''<br>左図は四角の時点でタンパク質合成阻害剤を与えてもS1、S2経路ともに後期可塑性がおきことを示す。この結果はシナプスタグ仮説を支持する。右図はS2に一過性可塑性を起こす刺激をタンパク質合成阻害下で与えても一過性可塑性が起き、持続性の可塑性は起きないことを示す。]]

==シナプスタグ仮説の実証==

== シナプスタグの実体についての考え ==

　Okadaらのシナプスタグの実証実験<ref name=ref3/>では、上記内部過程のうち輸送の一部がシナプス活動依存的であることをシナプスタグと捉えている。細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。Okadaらの結果<ref name=ref3/>は、capture が入力特異的に起きる可能性を示唆するので、captureがtaggingの機能を持つとも言える。

　Frey とMorrisの初期の実験で考えられた[[sensitization仮説]]はこの方向の考え方であった<ref name=ref4/>（[3]？）。このように、シナプスタグの定義は一義的ではない。100を超える遺伝子が後期可塑性に伴って新規に発現誘導される<ref name=Matsuo2000><pubmed>10820183</pubmed></ref>。（[12]？）。これらのタンパク質の一つがシナプス部で機能すればシナプス可塑性は持続性を獲得する（運命が決まる、実際に獲得する、獲得して持続するなど全てを含む）というものがあるのかもしれない。一方で、これらのタンパク質は異なる機能カテゴリーに属し、発現時期も異なることから<ref><pubmed>22802965 </pubmed></ref>[13？]、シナプス伝達効率を調節するいくつかの異なる表現形それぞれが決定的に持続型に移行するためのシナプスタグがある可能性がある<ref>'''D Okada, K Inokuchi'''<br>"Activity-Dependent Protein Transport as a Synaptic Tag "in "Synaptic tagging and capture, From synapses to behaviour"<br>'' S Sajikumar ed. Springer, NY, pp79-98'':2015</ref>（ [14]？）。

==シナプスタグ仮説の発展==

　後期可塑性で発現誘導されるタンパク質は多岐に亘る。タンパク質合成と機能の部位が近い局所合成と違って、細胞体での新規合成はシナプス入力による[[wj:転写開始シグナル]]が[[wj:細胞核|細胞核]]に伝わり、mRNAの転写、翻訳の後、合成されたタンパク質をシナプス近傍まで輸送する必要がるため、シナプス入力から時間がかかる。これら二つの機構を併用することで、異なる種類のタンパク質が異なるタイミングで後期可塑性に貢献できると思われる。