「視床下部」の版間の差分

　視床下部とは、間脳に位置し、内分泌や自律機能の調節を行う総合中枢である（図1、2）。ヒトの場合は脳重量のわずか0.3%程度の小さな組織であるが、多くの神経核から構成されており、体温調節やストレス応答、摂食行動や睡眠覚醒など多様な機能を協調して管理している。中脳以下の自律機能を司る中枢が呼吸運動や血管運動といった個別の自律機能を調節するのに対し、視床下部は交感神経・副交感神経機能や内分泌を統合的に調節することで、生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。系統発生的には古い脳領域であり、摂食行動、性行動、睡眠といった本能行動の中枢である。

[[Image:２視床下部の神経核.jpg|thumb|right|300px|<b>図2．視床下部内の主な神経核と隣接する脳領域</b><br>NetterのAtlas of Neuroanatomy and NeurophysiologyのFig.2.17より改変して転載（転載許可取得済）]]  

　視床下部を構成する[[灰白質]]は[[第三脳室]]と接している[[視床下部脳室周囲層]]、その外側の[[視床下部内側野]]、最も外側に位置する[[視床下部外側野]]の３つの領域に大別される。視床下部は[[下垂体門脈]]系と呼ばれる血管系を介して[[下垂体前葉]]とつながっている。下垂体前葉は[[wj:甲状腺|甲状腺]]、[[副腎皮質]]、[[wj:性腺|性腺]]といった下位の[[内分泌腺]]を刺激する[[wj:ホルモン|ホルモン]]を分泌する上位の内分泌器官であるが、視床下部で産生されるホルモンは下垂体門脈を経由してこの下垂体前葉からのホルモン分泌を調節している。[[下垂体後葉]]には、視床下部から[[軸索]]が投射しており、[[バソプレシン]]と[[オキシトシン]]を放出している。また、視床下部には[[血液脳関門]]が無い領域が存在し、[[wj:血液|血液]]に含まれる[[生理活性分子]]の濃度変化をモニタリングするのに役立っている。以下、視床下部に存在する多くの[[神経核]]のうち、主なものを記す。 視床下部にある多くの神経核の複雑な位置関係を捉えるのは難しい。立体感覚を掴むためにはAllen brain atlasのBrain Explorer等の利用をお薦めする。

　視床下部と下垂体をつなげる[[漏斗]]と呼ばれる部位に存在する弓状核（別名を漏斗核）も下垂体前葉を介してホルモン調節を行っている。弓状核は[[下垂体前葉]]からのホルモン分泌を促進させる各種の放出ホルモン（[[成長ホルモン放出ホルモン]]、[[甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン]]、[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]]、あるいは、分泌を抑制する各種の放出抑制ホルモン（[[成長ホルモン抑制ホルモン]]、[[プロラクチン抑制ホルモン]]）を合成している。  

　また、弓状核は摂食行動とも関連が深い。弓状核には[[プロオピオメラノコルチン]](Pro-opiomelanocortin: POMC)を発現しているニューロン(POMCニューロン)、および[[ニューロペプチドY]](Neuropeptide Y: NPY)と[[アグーチ関連ペプチド]](Agouti-related peptide: AgRP)の両方を発現しているニューロン(NPY/AgRPニューロン)がそれぞれ存在している。POMCから生じるメラノコルチンは食欲抑制ペプチドとして知られ、摂食亢進ペプチドとして知られるNPYやAgRPと互いに拮抗するように摂食行動を調節している。また、[[コカイン・アンフェタミン調節転写産物]](Cocaine and amphetamine related transcript: CART)と呼ばれる摂食抑制ペプチドも、弓状核においてはPOMCと共局在している。NPY/AgRPニューロンが活性化するとNPYの分泌によって直接的に摂食行動を誘導するだけではなく、[[メラノコルチン受容体]]に対するアンタゴニストであるAgRPを介して、間接的にも摂食行動を促進する。[[wj:脂肪組織|脂肪組織]]で産出される[[摂食抑制ホルモン]]である[[レプチン]]は、弓状核のPOMCニューロンを活性化することで[[食欲]]の抑制を行い<ref><pubmed> 11373681 </pubmed></ref>、[[wj:胃|胃]]で産出される[[摂食亢進ホルモン]]である[[グレリン]]は弓状核のNPY/AgRPニューロンを活性化することで食欲を亢進させる作用がある<ref><pubmed> 11196643 </pubmed></ref>。  

　乳頭体の外殻に位置する結節乳頭体核は[[ヒスタミン]]神経系の起始核であり、[[覚醒中枢]]の一つと考えられている。ここからヒスタミン作動性ニューロンは脳内のほぼ全域にわたる幅広い領域に投射しており、ヒスタミン作動性ニューロンが活性化すると覚醒レベルが高まる<ref><pubmed> 12700104 </pubmed></ref>。風邪薬として用いられる第一世代のヒスタミンH1受容体阻害薬の服用が眠気をもたらすのは、このヒスタミンによる覚醒系が抑制されるからである。

　腹内側核は視床下部の中で大きく明瞭な核であり、小型または中型の細胞から構成されている。[[満腹中枢]]としての機能は1940年代に行われた腹内側核の除去が動物に肥満をもたらすという様々な実験結果から提唱されたものであり、1970年代に肥満をもたらしているのは室傍核など腹内側核の周辺組織の受けた損傷であるというGoldらによる異論<ref><pubmed> 4795550 </pubmed></ref>があったものの、現在でも摂食行動と体重維持を制御しているものと考えられている<ref><pubmed> 16412483 </pubmed></ref>。また、最近では腹内側核の神経細胞を[[光遺伝学的]]手法により活性化させると、攻撃行動あるいは性行動が引き起こされるという報告がなされている<ref><pubmed> 21307935 </pubmed></ref>。攻撃行動の際に活性化している神経細胞群は生殖行動の際には抑制されており、二つの行動を切り替えるスイッチとしてはたらいている可能性がある。  

　視床下部の外側野と呼ばれる領域には、特定の神経核が存在せず、[[オレキシン]]およびメラニン凝集ホルモン(MCH)と呼ばれる神経ペプチドを産生する神経細胞群がそれぞれ存在している。外側野の局所破壊実験によって摂食行動が抑制されることから、摂食中枢として知られていた。オレキシンニューロンとMCHニューロンは全く異なる神経群であるが、いずれも脳全体に軸索を投射している<ref><pubmed>23508038</pubmed></ref> <ref><pubmed>25301357</pubmed></ref>。オレキシンニューロンは、睡眠・覚醒や摂食、代謝など多様な生理機能を調節している<ref name=Inutsuka2013><pubmed>23508038</pubmed></ref>。睡眠覚醒障害のひとつであり、覚醒を維持できずにどのような状態でも眠りに落ちてしまう病気であるナルコレプシーは、オレキシンニューロンが特異的に脱落することによって生じることが明らかになっている。メラニン凝集ホルモンは魚類、両生類ではその名の通り体色調節に関わっているが、哺乳類では主に摂食や睡眠への関与が報告されている<ref><pubmed>24056699</pubmed></ref> <ref><pubmed>24828644</pubmed></ref>。

　動物は外的環境に左右されず内的環境を維持できるが、[[鳥類]]や[[哺乳類]]では体温調節もそれに含まれる。外気温が変化しても体内温度を一定に保つことは行動上の制限を大きく広げ、生存に有利に働くものと思われる。視床下部の[[視索前野]]には温度感受性の神経細胞が存在して体温調節の中枢を構成しており、視床下部背内側核もその調節に関与していることが知られている<ref><pubmed> 21900642 </pubmed></ref>。体温は概日リズムや性周期、摂食行動などによっても変動する。

　体液恒常性を維持するうえで、[[抗利尿ホルモン]]であるバソプレシンは[[wj:腎臓|腎臓]]における水の[[wj:再吸収|再吸収]]の程度を決定し、血液の[[wj:浸透圧|浸透圧]]を制御する重要な因子である。視床下部にはバソプレシンを産生する神経細胞が存在し、その軸索は下垂体後葉に投射している。下垂体後葉から血管内に分泌されたバソプレシンは腎集合管にはたらきかけ、水チャネルである[[アクアポリン]]の[[細胞膜]]への局在をもたらすことで腎臓での水の再吸収量を増やし<ref><pubmed> 7532304 </pubmed></ref>、利尿を妨げる効果をもたらす。視床下部の一部には血液脳関門が無い部分があり、血液浸透圧をモニターする[[浸透圧受容器]]として機能している。また、体液恒常性を調節する脳弓下器官と視床下部の室傍核との間には双神経連絡が存在する。

　動物が攻撃を受けた時には覚醒水準や代謝を高め、闘争や逃走にリソースを集中する必要が生じる。こうしたストレス応答に際しては心理的ストレスも身体的ストレスも共に視床下部室傍核に伝えられる。この室傍核から下垂体、そして副腎へと伝えられるシグナル伝達はストレス応答にとって非常に重要であり、この回路は[[視床下部-下垂体-副腎系]] ([[Hypothalamic-pituitary-adrenal axis]], [[HPA axis]])と呼ばれている。視床下部の室傍核からストレスホルモンとも呼ばれる副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)が放出され、それによって刺激された下垂体前葉から[[副腎皮質刺激ホルモン]](ACTH)が産生・放出され、それによって刺激された副腎皮質は副腎皮質ホルモンとして知られる糖質コルチコイドの分泌を高める。このコルチゾールが循環器機能やエネルギー代謝を高め、ストレスに対して全身の防御反応を引き起こす<ref><pubmed> 21663538 </pubmed></ref>。ストレスは睡眠や性行動を抑制するはたらきをもつ。  

　視床下部が睡眠・覚醒を司っていることは古くから知られており、[[嗜眠性脳炎]]の研究などから視床下部の前方部には睡眠中枢が、後方部には覚醒中枢が存在することが提起された。視床下部前方部に存在する[[腹外側視索前野]]（Ventrolateral preoptic nucleus: VLPO）における[[GABA]]作動性ニューロンが睡眠中枢として中心的な役割を果たしており、腹外側視索前野の神経細胞は睡眠時に活動を増加させることで睡眠の開始と維持を行っている<ref><pubmed> 12401341 </pubmed></ref>。一方、視床下部後方部に存在する結節乳頭体核(Tuberomammillary nucleus: TMN)はヒスタミン作動性ニューロンの起始核であり、覚醒中枢の一つと考えられている。ヒスタミン作動性ニューロンはここから脳内のほとんどの領域に軸索を投射しており、ヒスタミン作動性ニューロンの活動が高まると覚醒レベルが上昇する。腹外側視索前野と結節乳頭体核は互いに[[軸索]]を投射してその活動を抑制し合っており、結節乳頭体核から腹外側視索前野への抑制が優位になると覚醒が、腹外側視索前野から結節乳頭体核への抑制が優位になると睡眠が開始されることで迅速な睡眠・覚醒の相転移が行われている（フリップ・フロップ説）<ref><pubmed> 16251950 </pubmed></ref>。視床下部のオレキシンニューロンは、結節乳頭体核などの覚醒中枢に密に投射し、これを活性化させることで覚醒を維持するのに寄与していると考えられている。睡眠には視床下部以外にも脳幹のモノアミン作動性ニューロンなど関与する脳領域は多い。

　近年、特異的な細胞の標識、活動記録、活動操作の３つの面で大きな進歩が見られる。視床下部の機能解析を困難としている一つの要因は入出力の複雑さである。逆行性感染するウイルスベクターは、従来困難であった特定の神経細胞に入力している神経細胞を遺伝学的に標識することを可能とした<ref name=Jennings2013><pubmed>24072922</pubmed></ref>。また、チャネルロドプシンやハロロドプシンンといった光活性化タンパク質を用いたオプトジェネティクスや、改変型GPCRを用いたケモジェネティクスは、自由行動下における特定神経の活動操作を可能とした<ref name=Adamantidis2007><pubmed>17943086</pubmed></ref><ref name=Krashes2011><pubmed>21364278</pubmed></ref>。こうした活動操作は多様な生理機能を調節する視床下部の機能解析に高い因果関係を持ち込むうえで極めて重要なツールとなっている。さらに、脳深部までグリンレンズを挿入し、頭上に固定した超小型顕微鏡によって、自由行動下における単一細胞レベルの活動記録も視床下部で行うことも可能となっている。例えば、腹内側核のエストロゲン受容体発現細胞が、性行動によって同性あるいは異性の他個体との接触時の応答をどのように変化させるか単一細胞レベルで調べることもできる<ref name=Remedios2017><pubmed>29052632</pubmed></ref>。こうした技術面の進歩によって、視床下部の自由行動下における生理機能が解明されていくことが期待されている。

近年、遺伝学的手法により特定の神経にだけ光活性化分子を発現させ、光を照射することによってその神経回路特異的にミリ秒単位のオーダーで活性を制御する、[[光遺伝学]]とよばれる新たな手法がこの問題を解決しようとしている。例えば、[[神経ペプチド]]であるオレキシンを産生するオレキシン神経は睡眠に関与することが知られていたが、少数の細胞が散在しているため古典的手法だけでは特異的にその機能を調べることは困難であった。しかし、オレキシンの[[プロモーター]]下流で[[チャネルロドプシン]]<ref><pubmed> 17943086 </pubmed></ref>や[[ハロロドプシン]]<ref><pubmed> 21775598 </pubmed></ref>といった光活性化タンパク質を発現させて光刺激することによって、自由行動しているマウスにおけるオレキシン神経の活性化状態が睡眠・覚醒に及ぼす影響を観察することが可能となっている。他にも、弓状核に存在するAgRP神経の活性化が数分内に摂食行動を亢進させること<ref><pubmed> 21209617 </pubmed></ref>、腹内側核に攻撃行動の中枢が存在すること<ref><pubmed> 21307935 </pubmed></ref>、など多くの新たな知見が得られてきており、今後一層の展開が期待される。