「視細胞」の版間の差分

''Archiv für mikroskopische anatomie'', 1866, Band 2, 175-286. [[Schultze1866_Article_ZurAnatomieUndPhysiologieDerRe.pdf|PDF]]</ref><ref>''''''Stabell B, Stabell B''''''<br>Duplicity Theory of Vision: From Newton to the Present <br>''Cambridge University Press'', 2013, ISBN-13: 978-1107412842</ref><ref><pubmed> 18026166</pubmed></ref>[1][2][3]。桿体は暗いところで物を見る際に働き、錐体は明るいところで物を見る際に働く。どちらの細胞も、光に対しては過分極性の応答をする。応答の際には活動電位を発生せず、刺激の強度に応じて連続的に膜電位が変化する（漸増的膜電位変化）。

　視細胞は、桿体・錐体いずれも、外節、内節、細胞体、神経終末の４つの部分から成り立っている('''図2''')。

　脊椎動物の視細胞が光に応答して膜電位が変わる仕組み(phototransduction mechanism) は、光情報伝達機構、あるいは光シグナル変換機構と呼ばれる('''図3''')<ref><pubmed> 8382952 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17226052 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18514002 </pubmed></ref>[5][6][7]。この機構は、複数の反応から成り立っている。

　活性化したGtはαサブユニット(Gtα）とβγサブユニット(Gtβγ）に解離する。このうち、Gtαが効果器タンパク質であるcGMPホスホジエステラーゼ（PDE）を活性化する。cGMPホスホジエステラーゼは、視細胞内のセカンドメッセンジャーであるcyclic GMP (cGMP)を5’-GMPに加水分解する酵素である。この酵素が活性化されることにより、細胞内のcGMP濃度が減少する。cGMPホスホジエステラーゼは、cGMPをGMPに加水分解する触媒部位を持つ２分子の触媒サブユニット（cGMPホスホジエステラーゼαおよびβ）と、それぞれに結合して触媒活性を抑制する２分子の抑制サブユニット（cGMPホスホジエステラーゼγ）からなる４量体のタンパク質（αγβγ）である。GtαはcGMPホスホジエステラーゼγに結合することにより、cGMPホスホジエステラーゼの触媒サブユニットへの抑制効果を解除するので、結果としてcGMPの加水分解が生じる。

　外節の形質膜には、サイクリックヌクレオチド依存性カチオンチャネル(CNGチャネル）の一種であるcGMP依存性カチオンチャネルが存在する。光刺激による一連の反応で視細胞内のcGMP濃度が減少すると、cGMP依存性カチオンチャネルからcGMPが解離する反応が進む。このため閉鎖するチャネルの割合が増え、cGMP依存性カチオンチャネルを通って細胞に流入するNa+, Ca²⁺イオンの量が減少し、結果として細胞は光刺激を受ける前とくらべて過分極する。

　応答を引き起こす反応群のなかで、活性型視物質がGtを活性化する反応と、活性化されたcGMPホスホジエステラーゼがcGMPを5’-GMPに加水分解する反応では、反応を開始した段階での分子数よりも産物の分子数の方が多い。桿体視細胞では１個の活性型の視物質は一秒間に約100分子程度のGtを活性化する。また、活性化されたcGMPホスホジエステラーゼは、最大で一分子あたり毎秒1000分子のcGMPを加水分解できる。単純計算すると、一分子の視物質が活性化されることにより、桿体では毎秒十万個あまりのcGMPが加水分解されることになる。このような現象は、シグナルの増幅をもたらす。実際の細胞内では、基質であるcGMPの濃度が視細胞内では低いことなどもあり、cGMPの分解量は毎秒１万分子程度に収まると推測されるが、1分子の視物質の活性化を引き起こす光シグナル（1光子）はいずれにせよ大幅なGMP分子の減少として増幅されることになる。この大きなシグナルの増幅効果により、桿体は一個の視物質が活性化されただけで光に対して応答ができる。

　活性化した視物質は、受容体キナーゼによるリン酸化やアレスチンの結合により不活性化される。活性型Gtは、他の三量体Gタンパク質と同様、活性化される際にαサブユニット（Gtα）に結合したGTPをGtα自身が加水分解し、ふたたびGtβγと三量体を形成して不活性型に戻る。なお、この反応は視細胞特異的GAP(GTPase activating protein)であるRGS9によって促進される。Gtが不活性化するのに伴い、Gtに活性化されていたcGMPホスホジエステラーゼは不活性化される。

　視細胞の順応は、光を受容した際に外節で生じる細胞内Ca²⁺濃度の変化によって主にもたらされていることが知られている<ref><pubmed> 11152756 </pubmed></ref>[9]。細胞内Ca²⁺濃度は、視細胞が光を受容していないとき（暗時）に最も高く、光を受容したとき（明時）に低くなる。

===視細胞外節におけるCa²⁺濃度の変化===

　暗時には開いたcGMP依存性カチオンチャネルを通ってCa²⁺イオンが流入している。また、流入したCa²⁺イオンは外節形質膜に存在するNa+/K+-Ca²⁺交換ポンプにより細胞外へと汲み出される。このため、外節内のCa²⁺濃度は、流入と汲み出しの速度が釣り合う濃度になっている(約500nM程度）。

　視細胞が光を受容すると、光情報伝達機構によりcGMP依存性カチオンチャネルが閉じるので、Ca²⁺イオンの流入量が減少する。その一方で、Na+/K+-Ca²⁺交換ポンプによる汲み出しは光に関係なく常に一定で働きつづける。したがって、光を受容する前と比べて外節内Ca²⁺濃度は低下する<ref><pubmed> 7524559 </pubmed></ref>[10]。強い光を連続して受容した場合には数nMにまで低下する。

===順応に関与するCa²⁺結合タンパク質===

　外節内Ca²⁺濃度の変化を感度の変化に結びつける働きをするタンパク質として、３種類のCa²⁺タンパク質（S-モジュリン（リカバリン）、GCAP、カルモジュリン）が同定されている。

　S-モジュリン（リカバリン）は、Ca²⁺濃度が高い時（暗時）に受容体キナーゼの働きを阻害する。このため、活性型視物質をリン酸化により不活性化する反応が抑制される。その結果、暗時には光情報伝達過程の働きが長く続き、大量のcGMPが分解され、大きく長い細胞応答が生じる。一方、明時にはS-モジュリンはCa²⁺非結合型となり、受容体キナーゼから解離する。このため、受容体キナーゼは効率よく活性型視物質を不活性化することが出来、結果として応答は大きくならず速やかに終息する<ref><pubmed> 1846944 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15882641 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25673692 </pubmed></ref>[11][12][13]。

　GCAPは、Ca²⁺濃度が低いとき（明時）にグアニル酸シクラーゼを活性化する働きをする。この働きにより外節内のcGMPの濃度の回復が速やかに生じるので、暗時と比べて応答の持続時間は短く、応答も小さくなる<ref><pubmed> 7559656 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11493703 </pubmed></ref>[14][15]。

　カルモジュリンは、Ca²⁺濃度が高い時（暗時）にcGMP依存性カチオンチャネルに結合し、cGMP依存性カチオンチャネルにcGMPが結合しにくくする働きがある<ref><pubmed> 7678445 </pubmed></ref>[16]。このため、暗時にはcGMP依存性カチオンチャネルからcGMPが外れてチャネルが閉じやすくなるので、明時より細胞の応答が生じやすくなる。