「SYNGAP1」の版間の差分

英語略称、タンパク質名：SynGAP<br>

{{box|text=　SynGAPは、ポストシナプスに局在するRasGAPタンパク質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のCoiled-CoilドメインやPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液体-液体相転移現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞内小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}

'''A.''' SynGAPは基底状態においてはシナプスに高度に蓄積し、Rasの活性を低く保っている。シナプスのNMDA受容体刺激により、CaMKIIが活性化されると、リン酸化され、スパインの外に分散し、AMPA受容体のシナプスへの挿入、スパイン肥大化を引き起こす。<br>

'''B.''' SynGAPはin vitroでPSD-95とPhase separationを引き起こす。シナプスにおける豊富な存在と、この生化学的性質は、SynGAP/PSD95複合体がPSDという脂質二重膜を持たない小器官の生化学的基盤を提供するのに適している。]]

　SynGAP (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、シナプスに高度に蓄積する低分子GTP結合タンパク質Rasに対するGTPase活性化蛋白質 (RasGAP)である('''図1''')。Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素II (CaMKII)の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、シナプス可塑性（長期増強）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの加水分解を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、NMDA型グルタミン酸受容体 (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存してリン酸化されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。

　PSDタンパクの質量分析計による解析によると、SYNGAP1はCaMKII&alpha;/&beta; (それぞれ27.8、4.7 pmol/20 μg)に次いでシナプス内で3番目に濃度の高いタンパク質(∼2.1 pmol/20 μg) であり、主要な足場蛋白質PSD-95（1.73 pmol/20 μg; 4番目）よりも存在比が大きく、シグナル伝達以外での役割の解明が待たれていた<ref name=Cheng2006><pubmed>16507876</pubmed></ref><ref name=Sheng2007><pubmed>17243894</pubmed></ref> 。またSynGAPはそのPDZリガンドを介し、PSD-95をシナプスに集積させる調節因子であることもわかっていた<ref name=Nonaka2006><pubmed>16421296</pubmed></ref> 。2016年、C末端のcoiled-coilドメインとPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95とともに水層より液-液体相転移現象を起こし、濃縮相を形成することが明らかにされた。この相転移が、脂質二重膜を持たないPSDという細胞内小器官の物質的基盤を提供している可能性が示唆された('''図2B''')<ref name=Zeng2018><pubmed>30078712</pubmed></ref><ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

　N末端側から、PHドメイン、C2ドメイン、GAPドメイン、SH3 結合配列、コイルドコイルドメイン、PDZリガンド(&alpha;1アイソフォームのみ）を持つ('''図1''') <ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。SH3結合配列とコイルドコイルドドメインの間の配列、およびコイルドコイルドドメインは、[[CaMKII]]、Plk2、[[cdk5]]等によりリン酸化される<ref name=Lee2011><pubmed>21382555</pubmed></ref><ref name=Oh2004><pubmed>14970204</pubmed></ref> 。コイルドコイルドドメイン、PDZリガンドはPSD-95との液体―液体相転移現象に必須である<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。これらのCaMKIIリン酸化サイト、コイルドコイルドドメイン、PDZリガンドはシナプス可塑性（長期増強）の発現に必要である<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref><ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

=== コイルドコイルド領域 ===

　PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい天然変性領域で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP 3分子はこの領域でβヘリックスが絡み合ったような三量体を形成する。ゲルろ過法を用いた解析によりin vitroでここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

　&alpha;1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等のMAGUKファミリータンパク質と結合することが知られている。

In vitroの結果によると、PSD-95のPDZ1、2ドメインより、PDZ3ドメインに強く結合する。これは、PSD-95 PDZ3のC末のαCへリックスが結合を安定化するからだとされている。SYNGAP1の(-3)T-V(0)が、PSD-95のPDZ3ドメイン(&alpha;B/ &beta;B groove)と通常のPDZ結合をするのに加え、 SYNGAP1(-9)F-V(-5)がPSD-95のαCへリックスが作る疎水性ポケットに入り、結合が安定化される<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

　RASAL2は、星状細胞腫においてRhoGAPとして働き、ノックダウンによりRhoの活性化、間葉性細胞腫から遊走性細胞腫への転化が見られる<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。

　SYNGAPのC末のコイルドコイルドメインは、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい天然変性領域であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAPにおいては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、in vitroの液体中で生理的濃度で自発的に分離し、濃縮相のなかに別の濃縮相（condensed phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。