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[[Image:Structure_of_Eph_receptors.jpg|Eph受容体のタンパク構造の模式図。]]<br>【名称の由来】<br>Ephは、Erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma に発現する受容体型チロシンキナーゼをスクリーニングする過程で同定されたタンパク質である<sup>1</sup>。当初、それぞれのEph受容体は同定された生物種によって別々の名称で呼ばれていたが、Eph nomenclature committee により名称が統一された<sup>2</sup>。  
[[Image:Structure of Eph receptors.jpg|Eph受容体のタンパク構造の模式図。]]<br>
 
 
 
図:Eph受容体とephrinリガンドの構造。
 
 
 
【名称の由来】<br>Ephは、Erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma に発現する受容体型チロシンキナーゼをスクリーニングする過程で同定されたタンパク質である<sup>1</sup>。当初、それぞれのEph受容体は同定された生物種によって別々の名称で呼ばれていたが、Eph nomenclature committee により名称が統一された<sup>2</sup>。  


<br>【Eph 受容体の構造とサブファミリー 】<br>Eph 受容体は、そのアミノ酸配列及びとリガンドとの親和性の違いにより、EphAとEphB の2つのサブクラスに分類されている。脊椎動物において、EphA サブクラスは現在10種類 (EphA1~A10)、 EphB サブクラスは6種類同定されている (EphB1~B6)。EphA、EphB はそれぞれエフリン A (ephrin-A) とエフリン B (ephrin-B) と呼ばれる細胞膜上のリガンドとほぼ選択的に結合するが、 近年 EphA4 および EphB2 がそれぞれ ephrin-B3、 ephrin-A5と結合することも報告されている<sup>3</sup>。  
<br>【Eph 受容体の構造とサブファミリー 】<br>Eph 受容体は、そのアミノ酸配列及びとリガンドとの親和性の違いにより、EphAとEphB の2つのサブクラスに分類されている。脊椎動物において、EphA サブクラスは現在10種類 (EphA1~A10)、 EphB サブクラスは6種類同定されている (EphB1~B6)。EphA、EphB はそれぞれエフリン A (ephrin-A) とエフリン B (ephrin-B) と呼ばれる細胞膜上のリガンドとほぼ選択的に結合するが、 近年 EphA4 および EphB2 がそれぞれ ephrin-B3、 ephrin-A5と結合することも報告されている<sup>3</sup>。  


<br>【Eph受容体シグナルの細胞生物学的機能】<br>Eph 受容体が細胞内にシグナルを伝達するためには、エフリンリガンドとの結合に加えて細胞膜上で受容体同士がお互いに結合すること (clustering) が必要である。Eph 受容体は、その細胞内領域にチロシンキナーゼドメイン、SAM ドメイン、 PDZ 結合モチーフを有している。リガンドの結合により、膜貫通領域の近傍に位置するチロシンとセリンがリン酸化され、チロシンキナーゼドメインが活性化されることで、下流分子にシグナルを伝達する。Eph 受容体は様々な細胞内シグナル系を制御しているが、特に Ras/Rho ファミリーの低分子量Gタンパク質を介したシグナルは、アクチンフィラメントの構築を制御し、細胞の形態変化や接着性の低下、あるいは亢進を誘導する。 こうした Eph 受容体を介した細胞特性の変化は、細胞の移動や突起の伸張、また細胞選別といった基本的な発生現象において極めて重要な役割を担っている。Eph受容体を介して、受容体を発現する細胞に伝達されるシグナルを正方向性シグナル (forward signal)、またエフリンリガンドを介してリガンド発現細胞に伝達されるシグナルを逆方向性シグナル (reverse signal) と呼んでいる<sup>3,4,5</sup>。  
<br>【Eph受容体シグナルの細胞生物学的機能】<br>Eph 受容体が細胞内にシグナルを伝達するためには、エフリンリガンドとの結合に加えて細胞膜上で受容体同士がお互いに結合すること (clustering) が必要である。Eph 受容体は、その細胞内領域にチロシンキナーゼドメイン、SAM ドメイン、 PDZ 結合モチーフを有している。リガンドの結合により、膜貫通領域の近傍に位置するチロシンとセリンがリン酸化され、チロシンキナーゼドメインが活性化されることで、下流分子にシグナルを伝達する。Eph 受容体は様々な細胞内シグナル系を制御しているが、特に Ras/Rho ファミリーの低分子量Gタンパク質を介したシグナルは、アクチンフィラメントの構築を制御し、細胞の形態変化や接着性の低下、あるいは亢進を誘導する。 こうした Eph 受容体を介した細胞特性の変化は、細胞の移動や突起の伸張、また細胞選別といった基本的な発生現象において極めて重要な役割を担っている。Eph受容体を介して、受容体を発現する細胞に伝達されるシグナルを正方向性シグナル (forward signal)、またエフリンリガンドを介してリガンド発現細胞に伝達されるシグナルを逆方向性シグナル (reverse signal) と呼んでいる<sup>3,4,5</sup>。  


<br> 【Eph受容体の中枢神経系における機能】<br>中枢神経系の発生・発達過程において、Eph受容体を介したシグナルは特に、初期中枢神経系の領域化における組織境界の形成、 神経前駆細胞の増殖と細胞死、神経軸索ガイダンスといった現象に深く関与している。また生後・成体脳では、シナプス形成の制御や神経幹細胞の増殖と分化にも重要な役割を果たしている。  
<br> 【Eph受容体の中枢神経系における機能】<br>中枢神経系の発生・発達過程において、Eph受容体を介したシグナルは特に、初期中枢神経系の領域化における組織境界の形成、 神経前駆細胞の増殖と細胞死、神経軸索ガイダンスといった現象に深く関与している。また生後・成体脳では、シナプス形成の制御や神経幹細胞の増殖と分化にも重要な役割を果たしている。  
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参考文献  
参考文献  


1. Hirai, H., Maru, Y., Hagiwara, K., Nishida, J. &amp; Takaku, F. '''A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene.''' ''Science:''1987, 238, 1717-1720.<br>2. Eph Nomenclature Committee. '''Unified nomenclature for Eph family receptors and thier ligands, the ephrins. '''''Cell: ''1997, 90, 403-404.<br>3. Murai, K. K. &amp; Pasquale, E. B. ''''Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk.'''''J Cell Sci: ''2003, 116, 2823-2832.<br>4. Holland, S. J. et al.'''''<i>Juxtamembrane tyrosine residues couple the Eph family receptor EphB2/Nuk to specific SH2 domain proteins in neuronal cells. </i>'''EMBO J: ''1997, 16, 3877-3888.<br>5. Frisen, J., Holmberg, J. &amp; Barbacid, M.'''''<i>Ephrins and their Eph receptors: multitalented directors of embryonic development.'''EMBO J: 1999, 18, 5159-5165.<br>6. Cooke, J. E. &amp; Moens, C. B. '''Boundary formation in the hindbrain: Eph only it were simple. </i>'''Trends Neurosci.:''2002. 25, 260-267.<br>7. North, H. A. et al.'''''<i>P'</i>'''romotion of proliferation in the developing cerebral cortex by EphA4 forward signaling.'''''Development:'' 2009, 136, 2467-2476.<br>8. Depaepe, V. et al. '''Ephrin signalling controls brain size by regulating apoptosis of neural progenitors. '''''Nature: ''2005, 435, 1244-1250.<br>9. Frisen, J. &amp; Barbacid, M. '''Genetic analysis of the role of Eph receptors in the development of the mammalian nervous system. '''''Cell Tissue Res:'' 1997, 290, 209-215.<br>10. Henkemeyer, M., Itkis, O. S., Ngo, M., Hickmott, P. W. &amp; Ethell, I. M. '''Multiple EphB receptor tyrosine kinases shape dendritic spines in the hippocampus.''' ''J Cell Biol.:''2003, 163, 1313-1326.<br>11. Henkemeyer, M. &amp; Frisen, J. '''Eph receptors tingle the spine. '''''Neuron:'' 2001, 31, 876-877.<br>12. Holmberg, J. et al. '''Ephrin-A2 reverse signaling negatively regulates neural progenitor proliferation and neurogenesis. '''''Genes Dev.: ''2005, 19, 462-471.<br>13. Conover, J. C. et al. '''Disruption of Eph/ephrin signaling affects migration and proliferation in the adult subventricular zone.''' ''Nat Neurosci.: ''2000, 3, 1091-1097.<br>14. Chumley, M. J., Catchpole, T., Silvany, R. E., Kernie, S. G. &amp; Henkemeyer, M. '''EphB receptors regulate stem/progenitor cell proliferation, migration, and polarity during hippocampal neurogenesis. '''J Neurosci.: 2007. 27, 13481-13490.  
1. Hirai, H., Maru, Y., Hagiwara, K., Nishida, J. &amp; Takaku, F. '''A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene.''' ''Science:''1987, 238, 1717-1720.<br>2. Eph Nomenclature Committee. '''Unified nomenclature for Eph family receptors and thier ligands, the ephrins. '''''Cell: ''1997, 90, 403-404.<br>3. Murai, K. K. &amp; Pasquale, E. B. ''''Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk.'''''J Cell Sci: ''2003, 116, 2823-2832.<br>'''''4. Holland, S. J. et al.&nbsp;'''Juxtamembrane tyrosine residues couple the Eph family receptor EphB2/Nuk to specific SH2 domain proteins in neuronal cells.'''''EMBO J:'' ''1997, 16, 3877-3888.'''''<i><br></i>'''5. Frisen, J., Holmberg, J. &amp; Barbacid, M.&nbsp;'''Ephrins and their Eph receptors: multitalented directors of embryonic development.&nbsp;'''''EMBO J: 1999'', 18, 5159-5165.'''''<br>'''''6. Cooke, J. E. &amp; Moens, C. B. '''Boundary formation in the hindbrain: Eph only it were simple. '''''Trends Neurosci.:&nbsp;''2002. ''25, 260-267.'''''<i><br></i>'''7. North, H. A. et al.&nbsp;'''Promotion of proliferation in the developing cerebral cortex by EphA4 forward signaling.&nbsp;'''''Development: ''2009, 136, 2467-2476.<br>8. Depaepe, V. et al. '''Ephrin signalling controls brain size by regulating apoptosis of neural progenitors. '''''Nature: ''2005, 435, 1244-1250.<br>9. Frisen, J. &amp; Barbacid, M. '''Genetic analysis of the role of Eph receptors in the development of the mammalian nervous system. '''''Cell Tissue Res:'' 1997, 290, 209-215.<br>10. Henkemeyer, M., Itkis, O. S., Ngo, M., Hickmott, P. W. &amp; Ethell, I. M. '''Multiple EphB receptor tyrosine kinases shape dendritic spines in the hippocampus.''' ''J Cell Biol.:''2003, 163, 1313-1326.<br>11. Henkemeyer, M. &amp; Frisen, J. '''Eph receptors tingle the spine. '''''Neuron:'' 2001, 31, 876-877.<br>12. Holmberg, J. et al. '''Ephrin-A2 reverse signaling negatively regulates neural progenitor proliferation and neurogenesis. '''''Genes Dev.: ''2005, 19, 462-471.<br>13. Conover, J. C. et al. '''Disruption of Eph/ephrin signaling affects migration and proliferation in the adult subventricular zone.''' ''Nat Neurosci.: ''2000, 3, 1091-1097.<br>14. Chumley, M. J., Catchpole, T., Silvany, R. E., Kernie, S. G. &amp; Henkemeyer, M. '''EphB receptors regulate stem/progenitor cell proliferation, migration, and polarity during hippocampal neurogenesis. '''''J Neurosci.: ''2007. 27, 13481-13490.  


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(執筆担当者:野村真、編集担当者:大隅典子)
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