「依存症」の版間の差分

4. 2.依存症におけるGIRKチャネルと報酬系の関連<br>G蛋白質活性型内向き整流性カリウムチャネル（G protein-activated inwardly rectifying potassium channel: GIRKチャネル）は依存性物質のシグナル伝達において重要な役割を果たしている。様々なG_i/o蛋白質共役型受容体に神経伝達物質が作用することによってG_i/o蛋白質が活性化され、G蛋白質αサブユニットから遊離したG蛋白質βγサブユニットがGIRKチャネルを直接開口する<ref><pubmed>10997585</pubmed></ref><ref><pubmed>17168757</pubmed></ref>。また、エタノールはGIRKチャネルを直接開口することも見出されている<ref name=ref8><pubmed>10570486</pubmed></ref><ref><pubmed>10570485</pubmed></ref>。GIRKチャネルの開口によって細胞膜は過分極化し、神経細胞の興奮性を調節する。哺乳類において４つのGIRKチャネルサブユニットが知られている<ref><pubmed>8355805</pubmed></ref><ref><pubmed>7877685</pubmed></ref><ref><pubmed>7499385</pubmed></ref>。GIRK2サブユニットに1つのアミノ酸変異（カリウムイオンだけでなくナトリウムイオンも透過させ、G蛋白質制御も消失している）を持つウィーバーミュータントマウスでは、小脳顆粒細胞や黒質ドーパミン神経細胞、橋核神経細胞における神経細胞死が生じており、モルヒネおよびエタノールによる鎮痛が減弱している<ref name="ref8" /><ref><pubmed>12354627</pubmed></ref>。したがって、GIRKチャネルがモルヒネやエタノールの鎮痛効果において決定的な役割を果たすと考えられる。さらに、GIRKチャネル欠損マウスでは、コカインの自己投与が消失することも示されている<ref><pubmed>12637950</pubmed></ref>。また、開腹手術の患者を対象にした研究では、GIRK2サブユニットのA1032G多型がA/Aタイプの場合、脳内のGIRK２サブユニットのメッセンジャーRNA量が減少することによって、GIRKサブユニット蛋白質量も減少して、オピオイド感受性が低下するために、術後の疼痛に対して必要なオピオイド投与回数が増加している可能性が示唆されている<ref><pubmed>19756153</pubmed></ref>。