「ケタミン」の版間の差分

　1962年に米国パーク・デービス社によって、麻酔薬フェンサイクリジン（PCP: phencyclidine）の代用物（半減期が短い化合物）として、CI-581（後のケタミン）が合成された。1964年、ミシガン大学のEdward F. Domino博士らが、健常者（囚人）を対象とした臨床試験を実施した。ケタミンもPCP同様、精神病症状を惹起した。またケタミンは悪夢、浮遊感覚（幽体離脱）などの解離症状を引き起こすことに気づき、解離性麻酔薬（dissociative anesthetic）と命名した<ref name=Domino1965><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （1,2）。現在、世界中で麻酔薬として使用されている。他の麻酔薬と比べて、呼吸抑制などの副作用が低いため、世界保健機関による必須医薬品になっている。1970年代後半から米国の若者の間で乱用され大きな社会問題になり、わが国でも2007年に麻薬指定された。

ケタミンは視床・新皮質を機能的に抑制する一方、辺縁系を活性化する薬理学的特徴を有する。麻酔から覚醒する際に、幻覚、悪夢、浮遊感覚などの症状が観察される。ケタミンの麻酔・鎮痛作用および上記の副作用は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体の拮抗作用によると考えられている<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （2）。NMDA受容体拮抗薬のヒトにおける精神病惹起作用は、NMDA受容体遮断作用の強さに比例しているため、統合失調症のNMDA受容体機能低下仮説が提唱されている<ref name=D.C.1991><pubmed></pubmed></ref> （3）。またケタミンは、オピオイド受容体、シグマ受容体などにも弱い親和性を有する<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （2）。ケタミンは肝臓のチトクロームP450によりノルケタミン、ヒドロキシノルケタミン、デヒドロノルケタミンなどに代謝される。ノルケタミンがケタミンの主代謝物である。

ミシガン大学のEdward F. Domino博士らは、PCPやケタミンをヒトに投与すると統合失調症と酷似した症状が出現することを報告した<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref><ref name=Domino1965><pubmed></pubmed></ref> （1,2）。その後、米国でPCPの乱用が問題になった際、PCP使用者は、統合失調症と酷似した症状を有することから、統合失調症のPCPモデルが提唱された<ref name=D.C.1991><pubmed></pubmed></ref> （3）。1994年にイェール大学のJohn H. Krystal博士らは、ケタミンを健常者に投与すると、統合失調症の全ての症状（陽性症状、陰性症状、認知機能障害）を引き起こすことを報告した<ref name=Krystal1994><pubmed></pubmed></ref> （4）。米国では、健常者にケタミンを投与して統合失調症様の症状を引き起こし、脳での生化学的変化や候補薬剤（抗精神病薬）の評価に幅広く使用されている。後述するが、ケタミンは治療抵抗性うつ病の治療に適応外使用されているが、うつ病患者の認知機能障害を悪化させず、逆に改善する作用がある。以上の事から、ヒトの認知機能に対するケタミンの作用は、今後、詳細に検討する必要がある。

　1970年代後半から1980年代初頭に、米国ではPCPやケタミンの乱用が大きな社会問題になった。これらの薬物乱用者の多くはうつ症状を呈する方が多く、一部の方は、既存のモノアミン系抗うつ薬に効果が無く、即効性抗うつ効果を期待してケタミンを使用する方が居たよう<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （2）。このように、一部の医師や研究者は、ケタミンの抗うつ効果に気づいていたが、精神病惹起作用を有する乱用薬物ケタミンが抗うつ薬になるとは思っていたなかったとEdward F. Domino博士は後に語っていた。

ケタミンの主の薬理作用は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体の拮抗作用であることから、多くの研究者はケタミンの抗うつ作用はNMDA受容体の拮抗作用と信じており、海外の幾つかの製薬企業がNMDA受容体拮抗薬を開発した。しかしながら、ケタミン以外のNMDA受容体拮抗薬は、うつ病患者においてケタミン様の強力は抗うつ効果を示さず、開発中止に追い込まれた<ref name=Hashimoto2019></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref> （14-16）。興味深い事に、強力で選択性の高いNMDA受容体拮抗薬(+)-MK-801 (dizocilpine)は、うつ病患者において抗うつ効果を示さなかった<ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref> （15）。さらに、これまで実施されたケタミンの臨床試験結果から、ケタミン投与後の解離症状は、ケタミンの抗うつ効果には関連無いことが判ってきた。以上の事から、筆者らはケタミンの抗うつ効果におけるNMDA受容体拮抗作用以外の関与を考える必要性を提唱した<ref name=Hashimoto2019></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=橋本謙二2020-18><pubmed></pubmed></ref> （14-18）。

　ケタミンは不斉炭素を有するため、二つの光学異性体を有する。NMDA受容体への親和性は、(S)-ケタミンの方が(R)-ケタミンより3-4倍程度強いことは知られており<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （2）、ヨーロッパや中国では(S)-ケタミンは麻酔薬（麻酔作用は、NMDA受容体遮断作用が関与）として使用されている。一方、米国や日本では、(S)-ケタミンは麻酔薬として認可されていない。

　米国Johnson & Johnson社は、NMDA受容体への親和性が強い(S)-ケタミンの鼻腔内投与を難治性うつ病患者の追加投与として開発した。2016年に治療抵抗性うつ病患者に対する(S)-ケタミン（0.2 and 0.4 mg/kg）の静脈投与によるプラセボ対照二重盲検試験が報告された。(S)-ケタミンは即効性抗うつ効果を示したが、副作用の出現も大きかった<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）。その後、J&J社は、(S)-ケタミンの鼻腔内投与を難治性うつ病患者の追加投与として開発し、2019年に米国およびヨーロッパで承認された<ref name=Jauhar2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Kim2019><pubmed></pubmed></ref> （20,21）。しかしながら、副作用の問題から、(S)-ケタミンはリスク評価軽減戦略（Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS）の下で使用しなければならなく、患者は点鼻薬を医師の診察室や医療機関において、自分で投与できるが、自宅に持って帰る事は禁止されている<ref name=橋本謙二2020-12></ref> （12）。さらに(S)-ケタミンの抗うつ効果に関する問題点も指摘されている<ref name=Horowitz2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Turner2019><pubmed></pubmed></ref> （22,23）。

　筆者は、2010年ごろからケタミンの抗うつ作用に対するNMDA受容体遮断作用の関与を疑っていた。うつ病の動物モデルを用いて、二つの光学異性体を比較すると、(R)-ケタミンが、(S)-ケタミンよりも抗うつ効果が強く、持続効果も長いことを報告した<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2014><pubmed></pubmed></ref> （24,25）。しかしながら、我々の論文はほとんど注目されなかった。2016年5月に、米国メリーランド大学や米国衛生研究所（NIH）のグループは、我々の論文の追試を行い、Nature誌に掲載した<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。この報告以来、多くの研究者が(R)-ケタミンの抗うつ効果に注目するようになった。両異性体の薬物動態には大きな差が無いことから、両異性体の抗うつ効果の差は、薬物動態の寄与は低いと考えられた。NMDA受容体への親和性は、(S)-ケタミンの方が(R)-ケタミンより3-4倍程度強いことから、ケタミンの抗うつ作用には、NMDA受容体以外の関与があると思われる<ref name=Hashimoto2019></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=橋本謙二2020-18></ref> （14-18）。

　2020年にブラジルの研究者が、治療抵抗性うつ病患者を対象とした(R)-ケタミン（0.5 mg/kg）のオープンラベルの予備試験を報告した。(R)-ケタミンは、静脈投与1時間後には強力な抗うつ効果を示し、1週間後でも確認された。興味深い事に、(R)-ケタミンの投与量は、上記の(S)-ケタミンの投与量（0.2 and 0.4 mg/kg）<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）より高いにも関わらず、解離症状などの副作用は殆ど観察されなかった<ref name=Leal2020><pubmed></pubmed></ref> （27）。(R)-ケタミンの即効性抗うつ効果と副作用については、今後、大規模な臨床試験が必要であろう。

　ケタミンはうつ病患者において即効性抗うつ作用および希死念慮低下作用を示すが、ケタミンの副作用は臨床応用を考えた場合、解決すべき大きな課題である。精神病惹起作用の指標である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、場所嗜好性試験、前頭皮質におけるパルブアルブミン陽性細胞の低下は、(S)-ケタミンの単回投与および繰り返し投与で起きるが、(R)-ケタミンでは起きなかった<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Chang2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2016><pubmed></pubmed></ref> （25,28,29）。 (S)-ケタミンや(R,S)-ケタミンの投与では、ラット脳梁膨大後部皮質における熱ストレス蛋白（神経障害マーカー）の誘導が起きるが、(R)-ケタミンの投与では起きなかった<ref name=Tian2018><pubmed></pubmed></ref> （30）。浜松ホトニクス社との無麻酔サルPETを用いた研究から、(R)-ケタミンの静脈投与は、ドパミンD2受容体に影響を与えないが、(S)-ケタミンの静脈投与はドパミンD２受容体を有意に低下することを報告した<ref name=Hashimoto2017><pubmed></pubmed></ref> （31）。この結果は、(S)-ケタミン投与により、前シナプスからドパミン放出が起きていることを示しており、ヒトにおける(S)-ケタミン静脈投与後の精神病惹起作用および解離症状<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）と関連していると思われる。このように、ケタミンの副作用は、主にNMDA受容体が関与していることから、NMDA受容体への親和性が低い(R)-ケタミンは(R,S)-ケタミンや(S)-ケタミンより副作用の少ない安全な抗うつ薬として期待される<ref name=橋本謙二2020-11></ref><ref name=橋本謙二2020-12></ref> （11,12）。

　1997年に健常者を対象としたケタミン異性体の報告がスイスから発表された。この論文では、(S)-ケタミンは健常者において精神病惹起作用や解離症状を引き起こすが、同じ投与量の(R)-ケタミンはこのような症状を引き起こさず、逆にリラックスな症状をもたらしたことを報告した<ref name=Vollenweider1997><pubmed></pubmed></ref> （32）。このようにケタミンの副作用は、主に(S)-ケタミンが寄与しており、(R)-ケタミンの寄与は低いと報告されている<ref name=Zanos2018><pubmed></pubmed></ref> （33）。

　以上の結果より、(R)-ケタミンは副作用の少ない即効性抗うつ薬になると期待されている<ref name=Hashimoto2016><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2019></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=橋本謙二2020-35>橋本謙二 (2020). 即効性抗うつ薬(R)-ケタミン:千葉大学から世界へ. Medical Science Digest 46, 70-71. </ref> （14-16,34,35）。現在、米国Perception Neuroscience社が米国FDAの承認に向けた臨床治験を実施している<ref name=Hashimoto2019></ref> （14）。

　2010年に米国イェール大学のRonald S. Duman博士らは、ケタミンの抗うつ作用に細胞内mechanistic target of rapamycin (mTOR)系が関与している事を報告した<ref name=Hashimoto2019></ref> （36）。一方、ケタミンの抗うつ作用にmTOR系が関与しないという反論も報告された<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Autry2011><pubmed></pubmed></ref> （26,37）。筆者らは、mTOR系は(S)-ケタミンの抗うつ作用には関与するが、(R)-ケタミンの抗うつ作用には関与しないことを報告した<ref name=Yang2018><pubmed></pubmed></ref> （38）。2020年に、イェール大学の同グループは、mTORの阻害薬ラパマイシンが、治療抵抗性うつ病患者に対するケタミンの抗うつ効果をブロックせず、逆に増強することを発表した<ref name=Yang2018><pubmed></pubmed></ref> （39）。ケタミンの抗うつ作用におけるmTOR系の役割については、今後詳細に検討する必要がある。

　2011年に、米国サウスウェスタン大学のLisa M. Monteggia博士らは、ケタミンの抗うつ効果には、脳由来神経栄養因子（BDNF: brain-derived neurotrophic factor）が関与していることを報告した<ref name=Abdallah2020><pubmed></pubmed></ref> （37）。筆者らも、二つのケタミン異性体の抗うつ効果は、TrkB受容体拮抗薬でブロックされることから、BDNF-TrkB系が重要であることを報告した<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref> （25）。ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF-TrkB系の役割は、多くの研究グル-プから追試されており、ケタミンの持続効果（1週間以上持続）に関与していると推測されている。。

　2020年に、筆者らはRNA-seq解析を用いて、ケタミン異性体の抗うつ効果の差に、トランスフォ-ミング成長因子β1 (TGF-β1)が関与していることを報告した<ref name=Zhang2020><pubmed></pubmed></ref> （40）。興味深い事に、TGF-β1がうつ病モデルにおいて即効性抗うつ効果と持続効果を有することを報告した<ref name=Zhang2020><pubmed></pubmed></ref> （40）。

2016年に米国メリーランド大学と米国衛生研究所のグループが、ケタミンの抗うつ効果は、ケタミン自体でなく、(R)-ケタミンから代謝される(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン（HNK: hydroxynorketamine）である事をNature誌に報告した<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。この論文では、(2R,6R)-HNKは主代謝物でないにも関わらず、ケタミンと同じ投与量（10 mg/kg）で抗うつ効果が認められている<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。一方、筆者らは(2R,6R)-HNKの生成はケタミンの抗うつ効果には必須でないことを報告した<ref name=Chang2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Shirayama2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2017><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2018><pubmed></pubmed></ref> （41-46）。2019年に、米国メリーランド大学と米国衛生研究所のグループは、(2R,6R)-HNKの生成は（R）-ケタミンの作用に一部関与しているかもしれないと修正した<ref name=Zanos2019><pubmed></pubmed></ref> （47）。2020年に同グループは治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床試験において、ケタミンの抗うつ効果と血液中(2R,6R)-HNK濃度との間には負の相関があることを報告した。すなわち、彼らの仮説と逆の結果であった<ref name=Zanos2019><pubmed></pubmed></ref> （48）。この論文報告に対して、イェール大学のChadi G. Abdallah博士は、コメント「Is this the end of the HNK pipeline?」を発表した<ref name=Farmer2020><pubmed></pubmed></ref> （49）。米国衛生研究所のCarlos Zarate博士らが、(2R,6R)-HNKの臨床試験を計画しているので、うつ病患者での結果が楽しみである。

最後に、現時点でケタミンやケタミン異性体の抗うつ効果の詳細な作用機序は明らかでない。マウスを用いた強制水泳試験や尾懸垂試験は、うつ病患者の抗うつ効果を必ずしも予測しないので、注意が必要である<ref name=Abdallah2020><pubmed></pubmed></ref> （50）。将来、ケタミンの新規治療ターゲットが同定されれば、ケタミンの副作用を有さない新規抗うつ薬の創製につながると期待される。