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(ページの作成:「小原圭吾 関西医科大学 附属生命医学研究所 細胞機能部門 {{box|text= 神経栄養因子は、神経成長因子(nerve growth factor/NGF)…」)
 
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==イントロダクション==
==イントロダクション==
神経栄養因子は、最初に1950年代にLevi-MontalciniによってNGFが発見された<ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]。この発見により1986年にノーベル生理学医学賞授与された。また、豚の脳1.5kgから精製されたわずか1μgのBDNF蛋白質が突破口となり、1982年にBardeとThoenenによってBDNFが発見された<ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]。
 神経栄養因子は、最初に1950年代にLevi-MontalciniによってNGFが発見された<ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]。この発見により1986年にノーベル生理学医学賞授与された。また、豚の脳1.5kgから精製されたわずか1μgのBDNF蛋白質が突破口となり、1982年にBardeとThoenenによってBDNFが発見された<ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]。


図1. 4種類の神経栄養因子<br>神経栄養因子は、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、neurotrophin-3 (NT-3)、neurotrophin-4/5 (NT-4/5)の4種類の分泌性蛋白質から構成される。神経栄養因子はそれぞれホモ2量体を構成する。
[[ファイル:Kohara Neurotrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. 4種類の神経栄養因子'''<br>神経栄養因子は、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、neurotrophin-3 (NT-3)、neurotrophin-4/5 (NT-4/5)の4種類の分泌性蛋白質から構成される。神経栄養因子はそれぞれホモ2量体を構成する。]]


図2. 神経栄養因子の前駆体から成熟型への変換過程<br>神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成され、次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる。
[[ファイル:Kohara Neurotrophin Fig2.png|サムネイル|'''図2. 神経栄養因子の前駆体から成熟型への変換過程'''<br>神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成され、次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる。]]


==種類==
==種類==
神経栄養因子は、主に、神経成長因子(nerve growth factor/NGF/neurotrophin-1) <ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor /BDNF /neurotrophin-2) <ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]、neurotrophin-3 (NT-3) <ref name=Maisonpierre1990><pubmed>2321006</pubmed></ref>  [3]、neurotrophin-4/5 (NT-4/5) <ref name=Hallbook1991><pubmed>2025430</pubmed></ref> <ref name=Ip1992><pubmed>1313578</pubmed></ref>  [4,5]の4種類のファミリー蛋白質が存在することがわかっている(図1)。
神経栄養因子は、主に、神経成長因子(nerve growth factor/NGF/neurotrophin-1) <ref name=Zeliadt2013><pubmed>23515326</pubmed></ref>  [1]、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor /BDNF /neurotrophin-2) <ref name=Barde1982><pubmed>7188352</pubmed></ref>  [2]、neurotrophin-3 (NT-3) <ref name=Maisonpierre1990><pubmed>2321006</pubmed></ref>  [3]、neurotrophin-4/5 (NT-4/5) <ref name=Hallbook1991><pubmed>2025430</pubmed></ref><ref name=Ip1992><pubmed>1313578</pubmed></ref>  [4,5]の4種類のファミリー蛋白質が存在することがわかっている(図1)。


==構造==
==構造==
神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成される。次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref> <ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref>  [6,7](図2)。プロ神経栄養因子と成熟型の神経栄養因子はそれぞれホモ2量体を構成する<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6] (図1)。
神経栄養因子はシグナル配列を含むプレプロ神経栄養因子(prepro-neurotrophin)として最初に蛋白質合成される。次に、シグナル配列が切断された後、プロ神経栄養因子(pro-neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。その後、プロ神経栄養因子は、プロテアーゼによって切断されたのち、成熟型の神経栄養因子(mature neurotrophin)となる<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref><ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref>  [6,7](図2)。プロ神経栄養因子と成熟型の神経栄養因子はそれぞれホモ2量体を構成する<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6] (図1)。


==発現==
==発現==
===組織分布===
===組織分布===
NGFは心筋、平滑筋、脂肪組織、卵巣といった末梢部位の組織に広範囲に発現が分布している。NGFの中枢部位(脳)における発現は、網膜、海馬の一部の抑制性神経細胞など特定の部位においてみられる[プロテインアトラスNGF]。
NGFは心筋、平滑筋、脂肪組織、卵巣といった末梢部位の組織に広範囲に発現が分布している。NGFの中枢部位(脳)における発現は、網膜、海馬の一部の抑制性神経細胞など特定の部位においてみられる[https://www.proteinatlas.org/ENSG00000134259-NGF/tissue プロテインアトラスNGF]。
BDNFは中枢部位において、大脳皮質、海馬、小脳などにおいて広く発現する。肺、心筋、平滑筋、精巣上体といった末梢部位の組織においてもBDNFの発現がみられる[プロテインアトラスBDNF]。
BDNFは中枢部位において、大脳皮質、海馬、小脳などにおいて広く発現する。肺、心筋、平滑筋、精巣上体といった末梢部位の組織においてもBDNFの発現がみられる[https://www.proteinatlas.org/ensg00000176697-bdnf/tissue プロテインアトラスBDNF]。
またNGF、BDNFは血清、血漿中にも存在する[プロテインアトラスNGF, BDNF]。
またNGF、BDNFは血清、血漿中にも存在する[https://www.proteinatlas.org/ENSG00000134259-NGF/tissue プロテインアトラスNGF][https://www.proteinatlas.org/ensg00000176697-bdnf/tissue プロテインアトラスBDNF]。


===細胞内分布===
===細胞内分布===
NGFとBDNFは、神経活動に依存して遺伝子発現が上昇する<ref name=Zafra1990><pubmed></pubmed></ref> <ref name=Bessho1993><pubmed>7684481</pubmed></ref> <ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref>  [8,9,10]。BDNFのmRNAは細胞体だけでなく樹状突起にも分布する<ref name=Tongiorgi1997><pubmed>9391005</pubmed></ref>  [11]。
NGFとBDNFは、神経活動に依存して遺伝子発現が上昇する<ref name=Zafra1990><pubmed>2170117</pubmed></ref><ref name=Bessho1993><pubmed>7684481</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref>  [8,9,10]。BDNFのmRNAは細胞体だけでなく樹状突起にも分布する<ref name=Tongiorgi1997><pubmed>9391005</pubmed></ref>  [11]。
神経栄養因子は小胞体内で蛋白質合成された後に、ゴルジ体を経て分泌小胞に充填される<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。
神経栄養因子は小胞体内で蛋白質合成された後に、ゴルジ体を経て分泌小胞に充填される<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。


NGF、NT-3、NT-4/5は構成的経路を通って、神経活動非依存的に分泌小胞から細胞外に放出される。BDNFは主に調節的経路を通って、神経活動依存的に有芯顆粒から細胞外に放出される<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。
NGF、NT-3、NT-4/5は構成的経路を通って、神経活動非依存的に分泌小胞から細胞外に放出される。BDNFは主に調節的経路を通って、神経活動依存的に有芯顆粒から細胞外に放出される<ref name=Lou2005><pubmed>15664176</pubmed></ref>  [6]。


歴史的に、「神経栄養因子は標的細胞(シナプス後部)から放出されて入力神経細胞(シナプス前部)へ逆行的に作用する」という説(ドグマ)が古典的に強く信じられていたが[12]、分子生物学的にタグ標識されたBDNFや遺伝子組換え動物を用いた近年の研究<ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref> <ref name=Dean2009><pubmed>19448629</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref> <ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref>  [13,14,15,16,17]によってその古典的ドグマは改訂され、BDNFは神経細胞のシナプス前部(軸索終末)とシナプス後部(樹状突起)の両方から放出されることが明らかになっている<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref> <ref name=Dean2009><pubmed>19448629</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref>  <ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref><ref name=Hartmann2001><pubmed>11689429</pubmed></ref><ref name=Kojima2001><pubmed>11276045</pubmed></ref> [10,13,14,15,16,17,18,19]。
歴史的に、「神経栄養因子は標的細胞(シナプス後部)から放出されて入力神経細胞(シナプス前部)へ逆行的に作用する」という説(ドグマ)が古典的に強く信じられていたが<ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [12]、分子生物学的にタグ標識されたBDNFや遺伝子組換え動物を用いた近年の研究<ref name=Kohara2003><pubmed>12853431</pubmed></ref><ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref><ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref>  [13,14,15,16,17]によってその古典的ドグマは改訂され、BDNFは神経細胞のシナプス前部(軸索終末)とシナプス後部(樹状突起)の両方から放出されることが明らかになっている<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Kohara2001><pubmed>11264540</pubmed></ref> <ref name=Kohara2003><pubmed>12853431</pubmed></ref> <ref name=Dean2009><pubmed>19448629</pubmed></ref>  <ref name=Matsuda2009><pubmed>19906967</pubmed></ref>  <ref name=Dieni2012><pubmed>22412021</pubmed></ref><ref name=Kojima2001><pubmed>11276045</pubmed></ref> <ref name=Hartmann2001><pubmed>11689429</pubmed></ref> [10,13,14,15,16,17,18,19]。


==機能==
==機能==
===分子機能===
===分子機能===
神経栄養因子はその高親和性受容体チロシンキナーゼTrkファミリータンパク質(TrkA,TrkB,TrkC)の細胞外ドメインと結合する。神経栄養因子と結合したTrkA, TrkB, TrkCは2量体化し、その下流のシグナル経路が活性化される<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]。
神経栄養因子はその高親和性受容体チロシンキナーゼTrkファミリータンパク質(TrkA,TrkB,TrkC)の細胞外ドメインと結合する。神経栄養因子と結合したTrkA, TrkB, TrkCは2量体化し、その下流のシグナル経路が活性化される<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]。


神経栄養因子はTrkA, TrkB, TrkCを活性化して、神経細胞の生存<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]、樹状突起の伸展<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref>  [10,12,14]、シナプス形成<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref><ref name=Yamada2002><pubmed>12196581</pubmed></ref> <ref name=Choo2017><pubmed>28775326</pubmed></ref><ref name=Hata2000><pubmed>10648732</pubmed></ref>  [10,12,20,21,22,23]、シナプス機能を調節する機能<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Tanaka2008><pubmed>18309046</pubmed></ref>  [10,12,24]を持つ。
神経栄養因子はTrkA, TrkB, TrkCを活性化して、神経細胞の生存<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref>  [10,12]、樹状突起の伸展<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref>  [10,12,14]、シナプス形成<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Kohara2007><pubmed>17611276</pubmed></ref><ref name=Yamada2002><pubmed>12196581</pubmed></ref><ref name=Choo2017><pubmed>28775326</pubmed></ref><ref name=Hata2000><pubmed>10648732</pubmed></ref>  [10,12,20,21,22,23]、シナプス機能を調節する機能<ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Tanaka2008><pubmed>18309046</pubmed></ref>  [10,12,24]を持つ。


また神経栄養因子は、低親和性受容体p75の細胞外ドメインにも結合して、p75を活性化し、細胞死や細胞生存、軸索伸展、シナプス機能などを負の方向に調節する機能を持つ<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref> <ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。
また神経栄養因子は、低親和性受容体p75の細胞外ドメインにも結合して、p75を活性化し、細胞死や細胞生存、軸索伸展、シナプス機能などを負の方向に調節する機能を持つ<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref><ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。
NGFは末梢交感神経細胞、知覚神経細胞、コリン作動性神経細胞等の増殖、分化促進、軸索伸展、生存維持する機能を持つ<ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Denk2017><pubmed>28441116</pubmed></ref>  [12,27]。
NGFは末梢交感神経細胞、知覚神経細胞、コリン作動性神経細胞等の増殖、分化促進、軸索伸展、生存維持する機能を持つ<ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Denk2017><pubmed>28441116</pubmed></ref>  [12,27]。


BDNFは海馬や大脳における神経伝達の長期増強(long-term potentiation/LTP)の形成・維持に必要であることがわかっている<ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref> <ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref> <ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref> <ref name=Korte1995><pubmed>7568031</pubmed></ref> <ref name=Figurov1996><pubmed>8649517</pubmed></ref> <ref name=Zakharenko2003><pubmed></pubmed></ref> <ref name=Lin2018><pubmed>30089265</pubmed></ref>  [7,10,12,28,29,30,31]。またプロBDNF(pro-BDNF)は樹状突起の進展を抑制する機能を持つことがわかっている<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref> <ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。
BDNFは海馬や大脳における神経伝達の長期増強(long-term potentiation/LTP)の形成・維持に必要であることがわかっている<ref name=Pang2004><pubmed>15486301</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=Huang2001><pubmed>11520916</pubmed></ref><ref name=Korte1995><pubmed>7568031</pubmed></ref><ref name=Figurov1996><pubmed>8649517</pubmed></ref><ref name=Zakharenko2003><pubmed>12971897</pubmed></ref><ref name=Lin2018><pubmed>30089265</pubmed></ref>  [7,10,12,28,29,30,31]。またプロBDNF(pro-BDNF)は樹状突起の進展を抑制する機能を持つことがわかっている<ref name=Yang2014><pubmed>24746813</pubmed></ref><ref name=Miranda2019><pubmed>31440144</pubmed></ref>  [25,26]。


===個体での機能===
===個体での機能===
BDNFは記憶・学習形成・維持において重要な機能を持つことが明らかになっている<ref name=Gorski2003><pubmed>14521993</pubmed></ref> <ref name=Liu2004><pubmed>15356210</pubmed></ref>  [32,33]。
BDNFは記憶・学習形成・維持において重要な機能を持つことが明らかになっている<ref name=Gorski2003><pubmed>14521993</pubmed></ref><ref name=Liu2004><pubmed>15356210</pubmed></ref>  [32,33]。


==疾患との関わり==
==疾患との関わり==

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