「抗NMDA受容体脳炎」の版間の差分

<font size="+1">[https://researchmap.jp/Yukitoshi/ 高橋幸利]</font><br>

''国立病院機構　静岡てんかん・神経医療センター''<br>

 

 

 

 

　定義的には、cell-based assayによるNMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性の急性脳炎を抗NMDA受容体脳炎と呼び、HSVなどのウィルス感染が否定でき、辺縁系症状で始まる非傍腫瘍性急性脳炎をNHALEと呼ぶ（図1）。抗NMDA受容体脳炎は抗体からの命名、NHALEは発病症状等からの命名で、両者の重なりは大きい。NHALEの自己抗体の報告の多くはNMDA型GluRに対する抗体で、イムノブロット法によるGluN2B（GluR2）抗体、ELISAによるGluN2B-NT2抗体、GluN1-NT抗体、cell-based assayによるNMDA受容体抗体などである。NMDA型GluR 以外ではVGKC抗体やN-terminal α-enolase （NAE）抗体陽性のNHALEが知られている<ref name=高橋幸利、他2016>高橋幸利、他 (2016) 自己免疫性脳炎/脳症. 神経治療学 33:19-26.</ref>（14）。抗NMDA受容体脳炎の非傍腫瘍性成人例の多くは辺縁系症状で発症するので、NHALEの診断基準を満たす。

=== NMDA受容体抗体の疾患特異性に関する概念の推移 ===

　抗NMDA受容体脳炎の原著報告から数年間は、cell-based assayのNMDA受容体抗体は抗NMDA受容体脳炎の特異的診断マーカーと考えられていたが、最近では多様な疾患で検出され、診断マ－カーというよりは、免疫介在病態を示唆する病態マーカーとなっている（表）。

　急性脳炎症状で発病するが、その直前に発熱、頭痛、髄膜炎などを呈する先行症状期が存在することがある（図2）。先行症状期から急性期の脳炎症状に移行する特徴的な経過で、抗NMDA受容体脳炎を疑うことができる。急性期の臨床症状、髄液検査、脳波検査、cell-based assayによるGluN1抗体などで総合的に診断するが、診断基準ではGluN1抗体の証明がない場合は可能性の高い症例となり、GluN1抗体が確認された場合は確定症例となる（図3）<ref name=Dalmau2019><pubmed>31326280</pubmed></ref>（32）。

 

　急性期の脳炎症状には、行動異常、精神症状（思考滅裂、興奮状態、幻聴、幻臭、統合失調症状、せん妄、性欲亢進など）または認知機能障害が含まれる<ref name=高橋幸利、他2016></ref>（14）。認知機能障害には、短期記憶障害や車が運転できなくなるなどの実行障害が含まれる。発作（急性発作）には痙攣を伴うものが多いが、痙攣のない意識減損のみの発作も存在する。病期が進むと発作が群発あるいは重積するようになる。意識障害が重度になると、顔面特に口部や舌の不随意な動きが出現し、ジスキネジア、自動症と呼ばれるゆっくりとした特徴的な運動異常が見られることが多いが、オピストトーヌスや舞踏病など種々の運動異常が出現しうる。四肢にも持続性のﾐｵｸﾛｰﾇｽや固縮などの異常が出現する症例もある。経過中に突然、徐脈や中枢性無呼吸といった自律神経異常が出現する症例もある。

 

　成人の2/3が行動異常で発病するのに対し、患者の約４0％を占める小児例では、行動異常以外の発作（急性発作）や意識障害で発病することが多く、辺縁系脳炎の病型をとらない場合があることに注意する<ref name=Titulaer2014><pubmed>24700511</pubmed></ref>（13）。

 

　髄液細胞数は95％の症例で増加するが<ref name=Titulaer2014><pubmed>24700511</pubmed></ref>（32）、50/ｍｍ3程度の増加にとどまることが多く、蛋白は60ｍｇ/ｄｌ程度の増加、IgGは6.0ｍｇ/ｄｌ程度の増加を示す<ref name=高橋幸利、他2014></ref>（1）。

 

　急性期のMRIでは正常が70％と多い<ref name=Dalmau2018><pubmed>29490181</pubmed></ref>（33）が、diffusion画像あるいはFLAIR画像で海馬などを主体に15％程度に高信号病変が出現、重症例では大脳皮質などにも高信号病変が出現することがある<ref name=高橋幸利、他2014></ref>（1）。重症例では、回復期以降大脳萎縮は回復するが、小脳萎縮が出現することがある<ref name=Iizuka2016><pubmed>27111481</pubmed></ref>（34）。

 

　急性期は焦点性の徐波から始まり、進行すると広汎性の徐波、時に棘波や棘徐波などのてんかん発射が出現、さらに進行するとextreme delta brushが出現する。extreme delta brushは30.4％に出現するとされ、burst and slow complexesとも呼ばれている<ref name=Schmitt2012><pubmed>22933737</pubmed></ref><ref name=Ikeda2006><pubmed>16567328</pubmed></ref>（35、36）。

 

 

== 治療と予後 ==

 

メチルプレドニゾロンなどを用いたステロイド治療、免疫グロブリン静注療法（IVIｇ）、免疫吸着療法が該当する。非傍腫瘍症例では、ステロイド治療（87％）、IVIｇ（73％）、血漿交換（26％）が選択されている<ref name=Titulaer2013><pubmed>23290630</pubmed></ref>（13）。傍腫瘍例では外科切除を96％が受けている。1次免疫修飾治療が有効であった症例では60％以上が無症状に回復している。

 

 

== 病態生理 ==

 

　NMDA受容体抗体が主にシナプス外にあるNMDA受容体複合体を架橋し、細胞表面から内在化することにより、NMDA受容体拮抗作用をもたらすと考えられている（図4）<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）。NMDA受容体抗体を含む患者検体を用いた研究では、シナプス構造などには影響しないが、NMDA電流を抑制し<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）、LTPを抑制する<ref name=Zhang2012><pubmed>22008231</pubmed></ref>（41）。遺伝子組み換え抗体の移入研究では、マウス海馬のシナプスNMDA型GluRを減少させ、記憶の障害をもたらす<ref name=Malviya2017><pubmed>29159189</pubmed></ref>（42）。ウサギ抗人GluN1抗体はマウス海馬への移入で、長期記憶、社会的交流を阻害する<ref name=Takahashi2016>Takahashi Y, et al., Passive transfer of rabbit antibodies against human NMDA-type GluR into mice: effect of antibodies to GluN1, Clinical and Experimental Neuroimmunology 2016; 7: 381</ref>（43）。

　抗NMDA受容体脳炎は、当初は感染性の脳炎とは無関係と考えられていたが、HSV脳炎の回復期に脳炎症状が再発し、NMDA受容体抗体が陽性となる症例<ref name=Armangue2018><pubmed>30049614</pubmed></ref>（16）の報告を皮切りに、HSV以外の中枢神経系感染症後においても抗NMDA受容体脳炎が発症することが報告されるようになっている<ref name=Cavaliere2019><pubmed>30913507</pubmed></ref>（17）。HSV脳炎では27％が抗NMDA受容体脳炎を含む自己免疫性脳炎を続発するので、脳炎症状が再燃した際には、HSV脳炎の再燃か、自己免疫病態の続発かを検討する。自己免疫脳炎が続発する病態では、感染ウィルスの抗原提示で自己抗体が産生されたのか？脳炎により破壊された脳からNMDA型GluRなどが抗原提示されて抗体ができるのか？今後の解明が待たれる。意識障害や痙攣重積で発症する脳炎では回復期からIgM型のGluN2B抗体（イムノブロット）が産生されることから、破壊された脳からのNMDA型GluRなどが抗原となっている可能性が推測される<ref name=Takahashi2006>Takahashi Y (2006) Infections as causative factors of epilepsy. Future Neurology 1:290-302. </ref>（47）。