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{{box|text= NMDA受容体に対する自己抗体が病態の中核を司る免疫介在性の脳炎で、小児から高齢者まで幅広く罹患する。小児では非傍腫瘍性が多くを占めるが、成人女性では傍腫瘍性（アジア人では卵巣奇形腫）の頻度が比較的高い。小児ではけいれんなどの急性発作で、成人では辺縁系症状に該当する行動変化で発症することが多い。免疫修飾治療、傍腫瘍症例では腫瘍摘出が有効である。再発することがあるが、初発時に比べると症状が軽い。}} | {{box|text= NMDA受容体に対する自己抗体が病態の中核を司る免疫介在性の脳炎で、小児から高齢者まで幅広く罹患する。小児では非傍腫瘍性が多くを占めるが、成人女性では傍腫瘍性（アジア人では卵巣奇形腫）の頻度が比較的高い。小児ではけいれんなどの急性発作で、成人では辺縁系症状に該当する行動変化で発症することが多い。免疫修飾治療、傍腫瘍症例では腫瘍摘出が有効である。再発することがあるが、初発時に比べると症状が軽い。}} | ||
[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig1.png|サムネイル|図1. 抗NMDA受容体脳炎と非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の概念<br>＊1：楠原らは1994年にHSV陰性で腫瘍の合併のない症例群を非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis, NHALE）として報告（文献2）. ＊2：Dalmauらは2007年にNMDAR抗体陽性の12例の卵巣奇形腫合併辺縁系脳炎を報告（文献3）.*3:高橋幸利らは小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんでGluRε2抗体の存在を報告（文献4）. *4: Buckley Cらは非傍腫瘍性症例でVGKC抗体を報告（文献5）. *5: Anderson NEらは, 傍腫瘍性症例でHu抗体などを報告（文献6）.高橋幸利、神経疾患とNMDA型グルタミン酸受容体抗体、日本小児科学会誌、2014; 118: 1695-1707を改変.]] | |||
== 抗NMDA受容体脳炎とは== | == 抗NMDA受容体脳炎とは== | ||
=== 原著報告と疾患概念の推移 === | === 原著報告と疾患概念の推移 === | ||
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=== 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（NHALE）との関係 === | === 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（NHALE）との関係 === | ||
定義的には、cell-based assayによるNMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性の急性脳炎を抗NMDA受容体脳炎と呼び、HSVなどのウィルス感染が否定でき、辺縁系症状で始まる非傍腫瘍性急性脳炎をNHALEと呼ぶ（図1）。抗NMDA受容体脳炎は抗体からの命名、NHALEは発病症状等からの命名で、両者の重なりは大きい。NHALEの自己抗体の報告の多くはNMDA型GluRに対する抗体で、イムノブロット法によるGluN2B（GluR2）抗体、ELISAによるGluN2B-NT2抗体、GluN1-NT抗体、cell-based assayによるNMDA受容体抗体などである。NMDA型GluR 以外ではVGKC抗体やN-terminal α-enolase （NAE）抗体陽性のNHALEが知られている<ref name=高橋幸利、他2016>高橋幸利、他 (2016) 自己免疫性脳炎/脳症. 神経治療学 33:19-26.</ref>（14）。抗NMDA受容体脳炎の非傍腫瘍性成人例の多くは辺縁系症状で発症するので、NHALEの診断基準を満たす。 | 定義的には、cell-based assayによるNMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性の急性脳炎を抗NMDA受容体脳炎と呼び、HSVなどのウィルス感染が否定でき、辺縁系症状で始まる非傍腫瘍性急性脳炎をNHALEと呼ぶ（図1）。抗NMDA受容体脳炎は抗体からの命名、NHALEは発病症状等からの命名で、両者の重なりは大きい。NHALEの自己抗体の報告の多くはNMDA型GluRに対する抗体で、イムノブロット法によるGluN2B（GluR2）抗体、ELISAによるGluN2B-NT2抗体、GluN1-NT抗体、cell-based assayによるNMDA受容体抗体などである。NMDA型GluR 以外ではVGKC抗体やN-terminal α-enolase （NAE）抗体陽性のNHALEが知られている<ref name=高橋幸利、他2016>'''高橋幸利、他''' (2016) 自己免疫性脳炎/脳症. 神経治療学 33:19-26.</ref>（14）。抗NMDA受容体脳炎の非傍腫瘍性成人例の多くは辺縁系症状で発症するので、NHALEの診断基準を満たす。 | ||
=== NMDA受容体抗体の疾患特異性に関する概念の推移 === | === NMDA受容体抗体の疾患特異性に関する概念の推移 === | ||
抗NMDA受容体脳炎の原著報告から数年間は、cell-based assayのNMDA受容体抗体は抗NMDA受容体脳炎の特異的診断マーカーと考えられていたが、最近では多様な疾患で検出され、診断マ－カーというよりは、免疫介在病態を示唆する病態マーカーとなっている（表）。 | 抗NMDA受容体脳炎の原著報告から数年間は、cell-based assayのNMDA受容体抗体は抗NMDA受容体脳炎の特異的診断マーカーと考えられていたが、最近では多様な疾患で検出され、診断マ－カーというよりは、免疫介在病態を示唆する病態マーカーとなっている（表）。 | ||
[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig2.png|サムネイル|図2. 抗NMDA受容体脳炎の経過<br>高橋幸利、他、自己免疫性脳炎/脳症、神経治療学、2016; 33: 19-26..を改変<br>Dalmau J, et al., Antibody-Mediated Encephalitis, N Engl J Med 2018; 378:840-851.を引用.]] | |||
[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig2.png|サムネイル|図3.抗NMDA受容体脳炎の診断基準<br>Dalmau J, et al., Lancet Neurol. 2019; 18(11): 1045-1057を高橋幸利が一部改変. ]] | |||
== 診断 == | == 診断 == | ||
急性脳炎症状で発病するが、その直前に発熱、頭痛、髄膜炎などを呈する先行症状期が存在することがある（'''図2'''）。先行症状期から急性期の脳炎症状に移行する特徴的な経過で、抗NMDA受容体脳炎を疑うことができる。急性期の臨床症状、髄液検査、脳波検査、cell-based assayによるGluN1抗体などで総合的に診断するが、診断基準ではGluN1抗体の証明がない場合は可能性の高い症例となり、GluN1抗体が確認された場合は確定症例となる（'''図3'''）<ref name=Dalmau2019><pubmed>31326280</pubmed></ref>（32）。 | |||
感染病原体による1次性脳炎と異なり、免疫修飾治療が抗NMDA受容体脳炎には適応となり、予後を規定するので、GluN1抗体などによる早期診断が重要である。また、卵巣奇形腫などのスクリーニングも早期に必要となる。 | 感染病原体による1次性脳炎と異なり、免疫修飾治療が抗NMDA受容体脳炎には適応となり、予後を規定するので、GluN1抗体などによる早期診断が重要である。また、卵巣奇形腫などのスクリーニングも早期に必要となる。 | ||
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抗NMDA受容体脳炎501例の検討では、394例はmodified Rankin Scale (mRS)でｍRS0-2に回復し、約80％は軽度の障害で自立した生活が可能となるが、30例が死亡し、45例が再発している<ref name=Titulaer2013></ref>（13）。髄液GluN2B抗体（ELISA）高値のNHALE100例（日本）の検討では、死亡率は5％で、ADLの障害は27.4％に、てんかん発作が21.1％に、精神障害が30.4％に、認知機能障害が42.9％に、運動機能障害が18.9％に後遺症として見られている<ref name=高橋幸利2016>高橋幸利 (2016) 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎157例の検討：急性期治療と予後. Neuroinfection 21:121-127. </ref>（39）。 | 抗NMDA受容体脳炎501例の検討では、394例はmodified Rankin Scale (mRS)でｍRS0-2に回復し、約80％は軽度の障害で自立した生活が可能となるが、30例が死亡し、45例が再発している<ref name=Titulaer2013></ref>（13）。髄液GluN2B抗体（ELISA）高値のNHALE100例（日本）の検討では、死亡率は5％で、ADLの障害は27.4％に、てんかん発作が21.1％に、精神障害が30.4％に、認知機能障害が42.9％に、運動機能障害が18.9％に後遺症として見られている<ref name=高橋幸利2016>高橋幸利 (2016) 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎157例の検討：急性期治療と予後. Neuroinfection 21:121-127. </ref>（39）。 | ||
[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig2.png|サムネイル|'''図4. NMDA受容体抗体の作用''']] | |||
== 病態生理 == | == 病態生理 == | ||
MMDA受容体に対する自己抗体が病態の中核を司る免疫介在性の脳炎である。 | MMDA受容体に対する自己抗体が病態の中核を司る免疫介在性の脳炎である。 | ||
=== NMDA受容体抗体の機能 === | === NMDA受容体抗体の機能 === | ||
NMDA受容体抗体が主にシナプス外にあるNMDA受容体複合体を架橋し、細胞表面から内在化することにより、NMDA受容体拮抗作用をもたらすと考えられている（'''図4'''）<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）。NMDA受容体抗体を含む患者検体を用いた研究では、シナプス構造などには影響しないが、NMDA電流を抑制し<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）、LTPを抑制する<ref name=Zhang2012><pubmed>22008231</pubmed></ref>（41）。遺伝子組み換え抗体の移入研究では、マウス海馬のシナプスNMDA型GluRを減少させ、記憶の障害をもたらす<ref name=Malviya2017><pubmed>29159189</pubmed></ref>（42）。ウサギ抗人GluN1抗体はマウス海馬への移入で、長期記憶、社会的交流を阻害する<ref name=Takahashi2016>Takahashi Y, et al., Passive transfer of rabbit antibodies against human NMDA-type GluR into mice: effect of antibodies to GluN1, Clinical and Experimental Neuroimmunology 2016; 7: 381</ref>（43）。 | |||
=== NMDA受容体抗体の産生 === | === NMDA受容体抗体の産生 === | ||