「抗NMDA受容体脳炎」の版間の差分

[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig1.png|サムネイル|'''図1.　抗NMDA受容体脳炎と非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の概念'''<br>＊1：楠原らは1994年にHSV陰性で腫瘍の合併のない症例群を非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis, NHALE）として報告<ref name=楠原智彦、他1994>楠原智彦、他 (1994) 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の存在について. 臨床神経 34:1083-1088.</ref>（文献2）.<br>＊2：Dalmauらは2007年にNMDAR抗体陽性の12例の卵巣奇形腫合併辺縁系脳炎を報告<ref name=Dalmau2007><pubmed>17262855</pubmed></ref>（文献3）.<br>*3:高橋幸利らは小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんでGluRε2抗体の存在を報告<ref name=高橋幸利2002>高橋幸利 (2002) 小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんにおける抗GluRε2自己抗体の存在. 日本小児科学会誌 106:1402-1411.</ref>（文献4）. <br>*4: Buckley Cらは非傍腫瘍性症例でVGKC抗体を報告<ref name=Buckley2001><pubmed>11456313</pubmed></ref>（文献5）. <br>*5: Anderson NEらは, 傍腫瘍性症例でHu抗体などを報告<ref name=Anderson1988><pubmed>2842702</pubmed></ref>（文献6）.<br>高橋幸利、神経疾患とNMDA型グルタミン酸受容体抗体、日本小児科学会誌、2014; 118: 1695-1707<ref name=高橋幸利、他2014></ref>を改変.]]

　辺縁系脳炎は海馬・扁桃体などの辺縁系を主座とする脳炎で、辺縁系症状と呼ばれる特徴的な症状が診断のポイントとなるが、傍腫瘍性と非傍腫瘍性に分類される（'''図1'''）<ref name=高橋幸利、他2014>高橋幸利、他 (2014) 神経疾患とNMDA型グルタミン酸受容体抗体. 日本小児科学会誌118:1695-1707.</ref>（1）。非傍腫瘍性では単純ヘルペスウィルス（HSV）脳炎が多いが、1994年にHSV陰性で腫瘍の合併もない症例群が非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis、NHALE）として報告された<ref name=楠原智彦、他1994>楠原智彦、他 (1994) 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の存在について. 臨床神経 34:1083-1088.</ref>（2）。NMDA型GluRのサブユニットのひとつであるGluN2B(GluR&epsilon;2）全長蛋白を抗原とする抗体のイムノブロット法による検出系が確立され<ref name=Takahashi2003><pubmed>14557555</pubmed></ref>（7）、急性脳炎症例でGluN2B抗体が存在する症例が2002-2005年に報告され、その後NMALEの多数例で検出されている<ref name=高橋幸利2002>高橋幸利 (2002) 小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんにおける抗GluRε2自己抗体の存在. 日本小児科学会誌 106:1402-1411.</ref> <ref name=Takahashi2005><pubmed>15987271</pubmed></ref>（4,8）。

　定義的には、cell-based assayによるNMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性の急性脳炎を抗NMDA受容体脳炎と呼び、HSVなどのウィルス感染が否定でき、辺縁系症状で始まる非傍腫瘍性急性脳炎をNHALEと呼ぶ（図1）。抗NMDA受容体脳炎は抗体からの命名、NHALEは発病症状等からの命名で、両者の重なりは大きい。NHALEの自己抗体の報告の多くはNMDA型GluRに対する抗体で、イムノブロット法によるGluN2B（GluR2）抗体、ELISAによるGluN2B-NT2抗体、GluN1-NT抗体、cell-based assayによるNMDA受容体抗体などである。NMDA型GluR 以外ではVGKC抗体やN-terminal α-enolase （NAE）抗体陽性のNHALEが知られている<ref name=高橋幸利、他2016>'''高橋幸利、他''' (2016) 自己免疫性脳炎/脳症. 神経治療学 33:19-26.</ref>（14）。抗NMDA受容体脳炎の非傍腫瘍性成人例の多くは辺縁系症状で発症するので、NHALEの診断基準を満たす。

| 膠芽腫 ||<ref name=Fujita2012><pubmed>22057403</pubmed></ref>29

　抗NMDA受容体脳炎501例の検討では、394例はmodified Rankin Scale (mRS)でｍRS0-2に回復し、約80％は軽度の障害で自立した生活が可能となるが、30例が死亡し、45例が再発している<ref name=Titulaer2013></ref>（13）。髄液GluN2B抗体（ELISA）高値のNHALE100例（日本）の検討では、死亡率は5％で、ADLの障害は27.4％に、てんかん発作が21.1％に、精神障害が30.4％に、認知機能障害が42.9％に、運動機能障害が18.9％に後遺症として見られている<ref name=高橋幸利2016>高橋幸利 (2016) 非ヘルペス性急性辺縁系脳炎157例の検討：急性期治療と予後. Neuroinfection 21:121-127. </ref>（39）。

　NMDA受容体抗体が主にシナプス外にあるNMDA受容体複合体を架橋し、細胞表面から内在化することにより、NMDA受容体拮抗作用をもたらすと考えられている（'''図4'''）<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）。NMDA受容体抗体を含む患者検体を用いた研究では、シナプス構造などには影響しないが、NMDA電流を抑制し<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）、LTPを抑制する<ref name=Zhang2012><pubmed>22008231</pubmed></ref>（41）。遺伝子組み換え抗体の移入研究では、マウス海馬のシナプスNMDA型GluRを減少させ、記憶の障害をもたらす<ref name=Malviya2017><pubmed>29159189</pubmed></ref>（42）。ウサギ抗人GluN1抗体はマウス海馬への移入で、長期記憶、社会的交流を阻害する<ref name=Takahashi2016>Takahashi Y, et al., Passive transfer of rabbit antibodies against human NMDA-type GluR into mice: effect of antibodies to GluN1, Clinical and Experimental Neuroimmunology 2016; 7: 381</ref>（43）。

　抗NMDA受容体脳炎は、当初は感染性の脳炎とは無関係と考えられていたが、HSV脳炎の回復期に脳炎症状が再発し、NMDA受容体抗体が陽性となる症例<ref name=Armangue2018><pubmed>30049614</pubmed></ref>（16）の報告を皮切りに、HSV以外の中枢神経系感染症後においても抗NMDA受容体脳炎が発症することが報告されるようになっている<ref name=Cavaliere2019><pubmed>30913507</pubmed></ref>（17）。HSV脳炎では27％が抗NMDA受容体脳炎を含む自己免疫性脳炎を続発するので、脳炎症状が再燃した際には、HSV脳炎の再燃か、自己免疫病態の続発かを検討する。自己免疫脳炎が続発する病態では、感染ウィルスの抗原提示で自己抗体が産生されたのか？脳炎により破壊された脳からNMDA型GluRなどが抗原提示されて抗体ができるのか？今後の解明が待たれる。意識障害や痙攣重積で発症する脳炎では回復期からIgM型のGluN2B抗体（イムノブロット）が産生されることから、破壊された脳からのNMDA型GluRなどが抗原となっている可能性が推測される<ref name=Takahashi2006>Takahashi Y (2006) Infections as causative factors of epilepsy. Future Neurology 1:290-302. </ref>（47）。