「脆弱X症候群」の版間の差分

　脆弱X症候群は、1943年にMartinとBellによってX連鎖性を示す家族性の知的障害をきたす疾患として初めて報告された。1969年にLubsによってX染色体上の脆弱部位が明らかにされ、初期には葉酸欠乏培地を用いた染色体検査で、この部位の脆弱性を示すことにより診断が行われた。1991年にVerkerkらによって染色体Xq27.3に原因遺伝子FMR1（FMRP translational regulator 1）遺伝子が同定され、この遺伝子の5’端非翻訳領域に位置する3塩基（CGG）の繰り返し配列伸長が原因であることが分かった<ref name=難波2015>'''難波　栄二 (2015).'''<br>脆弱X症候群の診断と治療： updateとレビュー. 脳と発達 47:112—116.</ref><ref name=deVries1998><pubmed>9678703</pubmed></ref> 。

　知的障害や自閉症状の他に、長い顔、大耳介、大きな精巣などの症状が知られている<ref name=Guruju2009><pubmed>19560928</pubmed></ref> 。しかし、これらの特徴は他疾患でもみられ、脆弱X症候群症例であっても目立たない場合もあることから、臨床症状のみから脆弱X症候群を必ずしも鑑別に挙げることはできない。また、女性が全変異を有する場合、多くの場合知的障害はないか、あるいは知的障害を有していても軽度のことが多いが、知的障害の程度が強い症例も少数ながら報告されている<ref> '''Neri, G. (2017).'''<br>The clinical phenotype of the Fragile X syndrome and related disorders. In: Willemsen R, Kooy RF (eds). Fragile X syndrome, 1st edn. ''Academic Press'': Ann Arbor MI.USA, 2017, pp 10</ref>。このように女性でも知的障害の原因となることがあるため、性別を問わず、原因不明の知的障害を有する症例では、脆弱X症候群を鑑別疾患として挙げる必要がある。

　FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列数伸長について、一般人口での調査が各国で行われているが、その頻度は報告によりばらつきがある。2014年に報告された各国の情報をもとにしたメタ解析の報告によれば、脆弱X症候群（全変異）の出現頻度は男性では7,143人、女性では11,111人に1人とされている<ref name=Hunter2014><pubmed>24700618</pubmed></ref> 。これまでの調査からFMR1遺伝子のCGGリピート数伸長の頻度には人種差があり、アジアよりも欧米でやや多いと考えられている。日本国内で実施した調査（平成21～23年度難治性疾患克服研究事業）では、男性10,000人に１人の頻度と推定される<ref name=難波2015></ref>。これは、知的障害が人口の2.5%とすると、知的障害をもつ男性では250人に1人の頻度で、これは日本での検討結果<ref name=Nanba1995><pubmed>8579216</pubmed></ref>ともほぼ一致する。

　原因遺伝子であるFMR1遺伝子の5’非翻訳領域（エクソン１内）にあるCGG繰り返し配列の繰り返し回数は、正常では6から44回、intermediate（中間型）では45から54回、premutation（前変異）では55回から200回、full mutation（全変異）では201回以上を呈し、脆弱X症候群症例は全変異である（'''図'''）。現時点では、正常範囲の回数の親から、こどものCGG繰り返し回数が全変異にまで伸長することはないとされ、中間型の回数を有する親からこどもが前変異の回数に、前変異の回数を有する親からこどもが全変異の回数への伸長が生じうると考えられている（表現促進現象）。そのためFMR1遺伝子の解析で全変異が見つかった場合には、母が前変異あるいは全変異を有している。一方、父が前変異を有する場合にも伸長することがあるが、こどもが全変異となる程は伸長しないとされている<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/ FMR1-Related Disorders - GeneReviews® - NCBI Bookshelf.] 15th May, 2017.</ref>。

　FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列が201回以上の全変異の場合に、伸長したCGG繰り返し回数と近傍のFMR1遺伝子プロモーター領域のCpGアイランドが、過剰なメチル化修飾を受ける。そのためFMR1遺伝子の発現が抑制され、コードするタンパク質であるFMRPを産生できないことが脆弱X症候群の病態生理の中核である。FMRPはユビキタスに発現しているが、脳と精巣で比較的強く発現するRNA結合タンパク質である<ref name=難波2011>'''難波 栄二 (2011)''' 脆弱X症候群の分子機構と治療. 医学のあゆみ 239: 633—638.</ref> 。

　FMRPは核内mRNAに結合するが、神経細胞では核内のみならず、シナプス樹状突起や樹状突起棘の局所的mRNAと複合体を形成している。この局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク翻訳に抑制的に働く。mGluR5が刺激されるとFMRPが急速に脱リン酸化され、シナプスの局所的なmRNAの急激な増加を引き起こし、タンパク翻訳を活性化させる<ref name=Ceman2003><pubmed>14570712</pubmed></ref> 。この調節機構にはmTORカスケードが必要であり、最終的にはS6キナーゼがFMRPをリン酸化している。

　FMRPは標的mRNAの翻訳を抑制することにより、シナプス機能を維持しているため、脆弱X症候群でFMRPが欠損することでこの機能が失われると、シナプス可塑性に変化をもたらし、知的障害などの症状を呈すると考えられている。シナプスの活動状況によってシナプスの伝達効率が変化するシナプス可塑性は記憶や学習に重要な役割を担っており、シナプス伝達効率が増加する長期増強現象（LTP）やこの伝達効率が低下する長期抑制現象(LTD)などの生理的な現象と密接な関係がある。実際にヒト脆弱X症候群患者やノックアウトマウスモデルにおいても、シナプス樹状突起棘（スパイン）に異常（数が多い、異常に長く曲がった形）があり、未熟であることが明らかにされており、脆弱X症候群では海馬と小脳のLTDが増強され、大脳や海馬ではLTPに変化を起こすことなど、可塑性の異常が報告されている<ref name=難波2015 /><ref name=Huber2002><pubmed>12032354</pubmed></ref> 。

　FMR1遺伝子の前変異を有する場合、脆弱Ｘ症候群関連疾患である脆弱X随伴振戦／失調症候群(FXTAS：Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome）や脆弱X関連早期卵巣不全（FXPOI: Fragile X-associated primary ovarian insufficiency）の症状を呈することがある。国内での頻度は不明だが、海外では前変異をもつ人のうち男性で46%、女性では17%で脆弱X随伴振戦／失調症候群の症状を呈し、女性の15〜20%に脆弱X関連早期卵巣不全がみられたことが報告されている<ref name=Rodriguez-Revenga2009><pubmed>19367323</pubmed></ref> 。脆弱X随伴振戦／失調症候群は典型的には50歳以降に出現する進行性の振戦、小脳失調、末梢神経障害、非典型的パーキンソニズム、認知症を特徴とする。検査所見として、頭部MRIでのmiddle cerebellar pedunclesの高信号（MCP兆候）が有用とされているが<ref name=Hagerman2001><pubmed>11445641</pubmed></ref> 、FMR1遺伝子のCGG繰り返し回数が前変異の範囲であることを確認する必要がある。一方、脆弱X関連早期卵巣不全は不規則な月経、FSH上昇、妊孕性の低下、早発閉経を来す。

　神経細胞における局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体5型（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク質翻訳に抑制的に働く。脆弱X症候群ではFMR1の発現が抑制され、FMRPが産生されないため、治療薬の候補としてmGluR5拮抗薬が以前から挙げられている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。

　GABA経路は抑制系の中枢神経経路で、イオンチャネル型のGABA_A受容体と代謝型のGABA_B受容体の2つの主な受容体のサブタイプがある。

　Fmr1ノックアウトマウスではGABA_A受容体が減少していることが知られている<ref name=clinicaltraials />。一方、GABA_B受容体はシナプス前にあり、GABA放出を調節している。脆弱X症候群のGABA_Bの標的はGABAシステムの抑制機能の増強及び、mGluRの過剰な活動からの入力を減らすことで、GABA_B受容体作動薬であるアーバクロフェン（バクロフェンのR−異性体）が候補薬として挙げられている。その他に、GABA_A、GABA_B両方に作用するアカンプロセートの臨床研究が行われている<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

　脆弱X症候群では、FMRPの欠如によりマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）活性が亢進する。この機序は、脆弱X症候群においてPI₃K-mTOR経路が活性化されることでeIF4Eのリン酸化が上昇する結果、MMP-9の翻訳レベルが上昇するためである。FMRPはMMP-9の活性亢進を抑制しているが、FMRPが欠損している場合には、MMP-9がmTORシグナル伝達系の経路の活性化を促し、このことが脆弱X症候群でのシナプス形態の変化、行動異常の病態の一つと考えられている<ref name=Dziembowska2012><pubmed>22326910</pubmed></ref> 。抗生物質として知られるミノサイクリンはMMP-9活性を低下させる働きを有し、候補薬として挙げられている<ref name=Utari2010><pubmed>20687826</pubmed></ref><ref name=Paribello2010><pubmed>20937127</pubmed></ref> 。

　以前から、セロトニンの機能障害と脆弱X症候群および自閉スペクトラム症との関連が知られている。月齢12から50か月の小児脆弱X症候群を対象に行われた少量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であるセルトラリンを用いた臨床研究では、非投与群に比べて特に言語発達において有意に効果が認められた<ref name=Winarni2012><pubmed>23074686</pubmed></ref> 。この結果を受けて、2歳から6歳を対象とした52人に対し、ランダム化2相性試験が行われた。この結果では、プラシーボ群に対し、粗大運動、視覚認知、認知機能で有意に効果がみられた<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

　脆弱X症候群ではRAS-MAPK-ERK1/2経路の障害が関与していると考えられている。高脂血症の治療薬であるロバスタチンは、RAS-MAPK-ERK1/2活性を阻害することが分かっている。Fmr1ノックアウトマウスでの検討では、mGluR関連LTDの正常化、海馬ニューロンによるてんかん原生の阻害などロバスタチンの効果が確認された<ref name=Osterweil2010><pubmed>21084617</pubmed></ref><ref name=Osterweil2013><pubmed>23352161</pubmed></ref> 。平均年齢18歳（18±5歳）、15例の脆弱X症候群に対するロバスタチンの臨床研究が行われ、多動、無気力、社会性などに効果を認めた<ref name=Caku2014><pubmed>25258112</pubmed></ref> 。

　メトフォルミンは2型糖尿病の治療薬として知られているが、2017年に脆弱X症候群モデルマウスでの効果が認められたとの報告がなされた<ref name=Gantois2017><pubmed>28504725</pubmed></ref> 。作用機序として、亢進したRAS-MAPK-ERK1/2経路およびMMP-9産生の阻害が考えられている。臨床試験の報告が翌年にはなされ、現在も臨床研究が行われている<ref name=Dy2018><pubmed>28436599</pubmed></ref> 。

　大麻の有効成分の一つである、カナビジオール(CBD)は神経疾患のみならず、炎症性疾患、自己免疫疾患などに対する効果が報告されている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。現在では抗てんかん作用が最も知られており、Dravet症候群とLennox-Gastaut症候群による難治性てんかんに対する治療薬としてFDAの承認を得ている。カナビジオールジェルを用いた治療が、脆弱X症候群症例の不安障害やその他の行動異常に対する治療薬候補としても挙げられており、2018年の米国神経精神薬理学会（ACNP）でHeusslerらにより発表された第二相の結果を受けて、第三相（NCT03614663）の臨床試験が行われたが、明らかな効果は示されなかった。