「重症筋無力症」の版間の差分

重症筋無力症 治療の歴史は，1913 年の Sauerbruch et alの胸腺摘除術に始まる。1934年にWalkerが重症筋無力症に対する抗コリンエステラーゼ薬の有効性を報告し、1970年前半まではこの2つが重症筋無力症治療の主体であった。重症筋無力症が自己免疫疾患であることが明らかになると、1970 年代の後半頃からステロイド薬が投与されるようになった。1980年代になると高用量のステロイド薬を長期に使用する方法が行われるようになり、経口ステロイドの高用量漸増漸減投与法が定着した。重症筋無力症クリーゼ（急性増悪のため呼吸不全に陥り気管内挿管や人工呼吸管理を必要とする状態）などの時には血液浄化療法が併用され，重症筋無力症の死亡率は著明に低下したが、経口ステロイド薬の長期連用による有害事象が問題となってきた。

== 病因・病態生理 ==

=== 抗AChR抗体 ===

臨床疫学的には、重症筋無力症はもともと若年者に多い疾患であったが、近年高齢発症重症筋無力症の増加が国内外で報告されている。2006年に行われた本邦の重症筋無力症 全国臨床疫学調査でも高齢発症重症筋無力症の増加が顕著であることが報告された<ref name=Murai2011><pubmed>21440910</pubmed></ref> 。

重症筋無力症の最も特徴的な症状は骨格筋の易疲労性を伴う筋力低下である。筋力は運動を繰り返すことによって低下し、休息によって回復する<ref name=Drachman1994><pubmed>8190158</pubmed></ref> 。したがって、一般に重症筋無力症患者は骨格筋症状の日内変動を訴える。初発症状として、最も頻度が高いのは眼瞼下垂や複視などの眼症状である<ref name=Murai2011><pubmed>21440910</pubmed></ref> 。

https://doi.org/10.1111/cen3.12296</pubmed></ref> 。

重症筋無力症症状の評価には、MG-ADLスケール<ref name=Wolfe1999><pubmed>10227640</pubmed></ref> 、QMGスコアJaretzki <ref name=Jaretzki2000><pubmed>10891897</pubmed></ref> 、MG composite<ref name=Burns2012><pubmed>23252903</pubmed></ref> が用いられる。治療効果の評価には、MGFA Postintervention Statusを用いる<ref name=Jaretzki2000><pubmed>10891897</pubmed></ref> 。主観的満足度を反映する生活の質(QOL)の評価法として、MG-QOL15日本語版（MG-QOL15-J）が作成され <ref name=Matsuda2012><pubmed>22806364</pubmed></ref> 、 2016年には、日米英共同で質問項目や評価尺度を改訂したMG-QOL15rが発表された<ref name=Burns2016><pubmed>27220659</pubmed></ref> 。これらの評価方法は診療だけでなく臨床研究や新薬の開発でも広く利用されている。

眼瞼の易疲労性試験の感度は80％、特異度は63％とする報告がある<ref name=Mittal2011><pubmed>22361625</pubmed></ref> 。検査手技は、患者に上方視を最大約1分程度まで続けさせることである。これによって眼瞼下垂が出現または増悪すれば陽性である。

塩酸エドロホニウム試験は神経筋接合部障害を調べるための最も標準的な薬理学的試験であり<ref name=Osserman1952><pubmed>14955435</pubmed></ref> 、重症筋無力症における診断感度は全身型で71.5〜95%、眼筋型で60〜95%とされている<ref name=Beekman1997><pubmed>9120493name=Scherer2005><pubmed>15840866</pubmed></ref> 。速効性の可逆性コリンエステラーゼ阻害剤である塩酸エドロホニウム（商品名アンチレクス）10mgを原液で、または生理食塩水に希釈して静脈内投与する。一度に全量を投与せずに2.5mgずつ分けて投与し、その都度重症筋無力症症状が改善しているかを確認する。明らかな改善がみられた時点で試験を終了する。本試験を陽性と判断する場合、他疾患の鑑別を十分に行う必要がある。

repetitive nerve stimulation：RNS

重症筋無力症における本試験の感度は、全身型で70〜80%、眼筋型で約40%とされている<ref name=Oh1992><pubmed>1324429name=Sanders2002><pubmed>12116281</pubmed></ref> 。反復刺激法における減衰率は、第1刺激における複合筋活動電位（compound muscle action potential：CMAP）の振幅に対する、後続するCMAPのうちの最小振幅の比率（％）で表現する。通常、刺激頻度3Hzで10回の電気刺激を行い、減衰率が10％以上になった場合を異常とする。

被検筋としては、顔面筋（鼻筋）、僧帽筋、三角筋などの近位筋の方が重症筋無力症の診断感度に優れている。対象筋によって適切な固定法が報告されている<ref name=Ogawa2013><pubmed>23512225</pubmed></ref> 。被検筋に顔面筋を加えると、運動ニューロン疾患（motor neuron disease: MND）と全身型重症筋無力症の鑑別に有用であるという報告がある<ref name=Hu2018><pubmed>30463071</pubmed></ref> 。

single fiber electromyogram：SFEMG

通常、前頭筋、眼輪筋、総指伸筋において行う。これらの被検筋での施行を組み合わせることによって、全身型では99%、眼筋型では97%の症例に異常を検出することができるとされている<ref name=Sanders2002><pubmed>12116281</pubmed></ref> 。SFEMGには随意運動により運動単位を発火させるvoluntary SFEMGと筋内軸索を電気刺激して単線維活動を記録するstimulating SFEMGがある<ref name=Kokubun2011><pubmed>21889397</pubmed></ref> 。SFEMGのジッターの増大は極めて高感度であるが、感度が良過ぎるがゆえに特異度には問題があり、重症筋無力症以外の他の疾患の初期症状を重症筋無力症と捉えてしまう可能性がある。MNDのように神経筋接合部が脆弱である病態が存在すれば、反復刺激試験で偽陽性が生じたり、SFEMGでジッター増大が検出されたりすることがある<ref name=Padua2013><pubmed>24296278</pubmed></ref> 。

   

重症筋無力症に特異的な病原性自己抗体が陽性であれば、重症筋無力症の診断は比較的容易である。しかしながら、これらの抗体が陰性であった場合は臨床検査によって神経筋接合部障害を明らかにする必要があり、時に重症筋無力症の診断が難しくなる。現在改訂中の重症筋無力症診断基準では、他の疾患が十分に鑑別でき、臨床症状から重症筋無力症が強く疑われる場合には、血液浄化療法によって改善を示した病歴を考慮するprobable判定が加わる予定である。

眼筋型重症筋無力症の免疫療法は有効と思われるが、確立された免疫療法はない。日常生活動作に支障をきたしている外眼筋麻痺に対して、経口ステロイド療法よりもステロイドパルス療法の方が効果発現が早いとする報告がある<ref name=Ozawa2019><pubmed>31100651</pubmed></ref> 。複視がなく、眼瞼下垂だけを治療する場合はナファゾリン点眼が有効であることがある<ref name=Nagane2011><pubmed>21491460</pubmed></ref> 。α2アドレナリン受容体刺激薬であるナファゾリン点眼は、ミュラー筋の収縮を増強することによって眼瞼下垂を改善すると考えられている。眼瞼下垂に対する抗コリンエステラーゼ薬の効果は限定的で、その一つであるピリドスチグミンの有効率は20-50%である<ref name=Evoli2001><pubmed>11257479</pubmed></ref> 。薬物治療に反応しない場合は、眼瞼挙上術の適応となることがある<ref name=Shimizu2014><pubmed>Shimizu Y, Suzuki S, Nagasao T, et al. Surgical treatment for myasthenic blefaroptosis. Clin. Ophthalmol 2014; 8: 1859-67.</pubmed></ref> 。

2012年に行われた国内11施設による多施設共同研究では、本邦の経口ステロイドの投与方法による有効性や副作用発現の差異が明らかになった。本研究によると、経口ステロイド治療にあまり反応しない群において中等量以上の経口ステロイドを長期連用しても病状の好転が見込めないばかりか、副作用のために日常生活動作を阻害する懸念があると考えられた<ref name=Imai2015><pubmed>25155615</pubmed></ref> 。

新ガイドラインでも、早期速効性治療戦略によって、重症筋無力症症状の早期改善と経口ステロイド量の抑制を図ることが成人発症全身型重症筋無力症治療指針として推奨されると思われる<ref name=Imai2020><pubmed>32982912</pubmed></ref> 。

AChR-MGの発症機序の一つとして、胸腺過形成、特に胸腺内のリンパ濾胞が増生するリンパ濾胞過形成（follicular hyperplasia）の関与が指摘されている。重症筋無力症の治療として、非胸腺腫でも胸腺摘除術が適応されるのは、この過形成胸腺が重症筋無力症の病因として感作されたAChR抗体の産生に関与しているという考えに基づいている。

しかしながら、MGTX studyの結果は胸腺摘除と経口プレドニゾロンの組み合わせだけでは容易に治療目標である5mgMMに到達しないことを示している。さらに、この研究には 50歳以上の症例が少数例しか含まれていなかった。臨床病型の項で記載したように、胸腺摘除術の効果が期待できる胸腺過形成を有する重症筋無力症患者が若年者に偏在していることも胸腺摘除術の適応を考える上で重要であろう。新ガイドラインでもLOMGに対する胸腺摘除術の適応は慎重に判断するように推奨される見込みである。

既存の免疫治療では十分な効果が得られない症例に対して、新たな作用機序を持つモノクローナル抗体製剤の開発が進んでいる<ref name=Imai2019><pubmed>Imai T. Why is development of new treatments necessary for myasthenia gravis? - recent advances in clinical trials - Neurol Clin Neurosci 2019; 7: 161-5.

https://doi.org/10.1111/ncn3.12301</pubmed></ref> 。

リツキシマブ(rituximab)などのヒトＢリンパ球表面に存在する分化抗原に結合するモノクローナル抗体の有効性が検討されている。

重症筋無力症の病原性自己抗体は全てが明らかになっているわけではなく、現状では抗AChR抗体やMuSK抗体陽性重症筋無力症に比べて病原性自己抗体陰性重症筋無力症の診断が難しい。病原性自己抗体が明らかな場合でも、それぞれの自己抗体に特異的な治療法がないため、完全寛解が得難く、患者の生活の質を良好に保つために長期的な治療戦略を立てる必要に迫られている。これらの問題点を解決し、重症筋無力症の完全寛解率を上げる診療への進歩が望まれる。

病原性自己抗体の測定法や結果の解釈について、長崎総合科学大学工学部教授の本村政勝先生に重要な情報をいただきました。深謝いたします。