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このような重症筋無力症の疾患概念が確立するには、1672 年の最初の症例報告から約300年の年月を要している（表1）<ref name=Vincent2002><pubmed>12360217</pubmed></ref> [1]。1960 年代に重症筋無力症が運動終板の蛋白を標的とする抗体によって引き起こされることが判明した後、1970年代になって最初に明らかにされた自己抗体はシナプス後膜のアセチルコリン受容体（acetylcholine receptor: AChR）を標的抗原とする抗 AChR 抗体である。2001 年には筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（muscle-specific receptor tyrosine kinase: MuSK）に対する抗体（MuSK 抗体）<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref>[2]が， 2011年にはLDL受容体関連タンパク質4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4に対する抗体（抗Lrp4抗体) <ref name=Higuchi2011><pubmed>21387385</pubmed></ref>[3]が報告された。 | このような重症筋無力症の疾患概念が確立するには、1672 年の最初の症例報告から約300年の年月を要している（表1）<ref name=Vincent2002><pubmed>12360217</pubmed></ref> [1]。1960 年代に重症筋無力症が運動終板の蛋白を標的とする抗体によって引き起こされることが判明した後、1970年代になって最初に明らかにされた自己抗体はシナプス後膜のアセチルコリン受容体（acetylcholine receptor: AChR）を標的抗原とする抗 AChR 抗体である。2001 年には筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（muscle-specific receptor tyrosine kinase: MuSK）に対する抗体（MuSK 抗体）<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref>[2]が， 2011年にはLDL受容体関連タンパク質4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4に対する抗体（抗Lrp4抗体) <ref name=Higuchi2011><pubmed>21387385</pubmed></ref>[3]が報告された。 | ||
重症筋無力症 治療の歴史は，1913 年の Sauerbruch et | 重症筋無力症 治療の歴史は，1913 年の Sauerbruch et al.の胸腺摘除術に始まる。1934年にWalkerが重症筋無力症に対する抗コリンエステラーゼ薬の有効性を報告し、1970年前半まではこの2つが重症筋無力症治療の主体であった。重症筋無力症が自己免疫疾患であることが明らかになると、1970 年代の後半頃からステロイド薬が投与されるようになった。1980年代になると高用量のステロイド薬を長期に使用する方法が行われるようになり、経口ステロイドの高用量漸増漸減投与法が定着した。重症筋無力症クリーゼ（急性増悪のため呼吸不全に陥り気管内挿管や人工呼吸管理を必要とする状態）などの時には血液浄化療法が併用され，重症筋無力症の死亡率は著明に低下したが、経口ステロイド薬の長期連用による有害事象が問題となってきた。 | ||
現在、わが国の重症筋無力症診療ガイドラインでは、経口ステロイドを少量におさえ、他の免疫抑制剤や免疫グロブリンや血液浄化療法を早期から併用することによって、できるだけ早く治療目標に到達することを試みる方針が推奨されている<ref name=日本神経学会2014>'''日本神経学会（監修）(2014).'''<br>「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会（編集）．重症筋無力症診療ガイドライン2014，南江堂</ref>[4]。しかしながら、依然として治療目標に到達できない症例が一定数以上存在するため、分子標的薬を中心とした新薬の開発が進んでいる。 | 現在、わが国の重症筋無力症診療ガイドラインでは、経口ステロイドを少量におさえ、他の免疫抑制剤や免疫グロブリンや血液浄化療法を早期から併用することによって、できるだけ早く治療目標に到達することを試みる方針が推奨されている<ref name=日本神経学会2014>'''日本神経学会（監修）(2014).'''<br>「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会（編集）．重症筋無力症診療ガイドライン2014，南江堂</ref>[4]。しかしながら、依然として治療目標に到達できない症例が一定数以上存在するため、分子標的薬を中心とした新薬の開発が進んでいる。 | ||
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#補体介在性に因る運動終板破壊 | #補体介在性に因る運動終板破壊 | ||
が推測されている。このうち、3.の機序による運動終板の破壊とAChRの数が減少が最も重要な発症機序を考えられている。抗AChR抗体測定法はLindstrom et al<ref name=Lindstrom1976><pubmed>988512</pubmed></ref>[5]によって開発されたが、その後の分子レベルの研究から、AChRα1サブユニットの67〜76領域を含むN末端部が主要免疫原性領域（main immunogenic region：MIR）と推測されている。抗AChR抗体の産生には、重症筋無力症発症時の胸腺異常が強く関与していると考えられている。 | が推測されている。このうち、3.の機序による運動終板の破壊とAChRの数が減少が最も重要な発症機序を考えられている。抗AChR抗体測定法はLindstrom et al.<ref name=Lindstrom1976><pubmed>988512</pubmed></ref>[5]によって開発されたが、その後の分子レベルの研究から、AChRα1サブユニットの67〜76領域を含むN末端部が主要免疫原性領域（main immunogenic region：MIR）と推測されている。抗AChR抗体の産生には、重症筋無力症発症時の胸腺異常が強く関与していると考えられている。 | ||
抗AChR抗体価は正常上限値を低く設定することによって偽陽性になる可能性がある。正常上限値を平均＋3SDで設定すると、数％の偽陽性が生じると考えられる。後述のMuSK抗体には偽陽性がほとんどみられない。偽陰性を防ぐために、clustered 抗AChR抗体やclustered MuSK抗体を測定することがある。これまで通常のRIA法で陰性を示した患者を調査するために研究目的で使用されることが多かったが、今後double-seronegative MGの診断に活用される可能性がある。 | 抗AChR抗体価は正常上限値を低く設定することによって偽陽性になる可能性がある。正常上限値を平均＋3SDで設定すると、数％の偽陽性が生じると考えられる。後述のMuSK抗体には偽陽性がほとんどみられない。偽陰性を防ぐために、clustered 抗AChR抗体やclustered MuSK抗体を測定することがある。これまで通常のRIA法で陰性を示した患者を調査するために研究目的で使用されることが多かったが、今後double-seronegative MGの診断に活用される可能性がある。 | ||
=== MuSK抗体 === | === MuSK抗体 === | ||
MuSK抗体はHoch et | MuSK抗体はHoch et al.によって発見された<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref>[6]。MuSK抗体のサブクラスはIgG4が主体であり、補体介在性に破壊されていない運動終板の病理像が報告されている<ref name=Shiraishi2005><pubmed>15668981</pubmed></ref>[7]。MuSK-MGの発症機序は主にagrin/Lrp4/MuSKのシグナルの障害であると推測されてきたが、2012年に、コラーゲンQとMuSKの結合が阻害されることによって神経筋接合部の構造が維持できなくなるためではないかとする報告<ref name=Kawakami2011><pubmed>22013178</pubmed></ref>[8]やシナプス前である神経終末の障害を伴う動物モデルの報告<ref name=Mori2012><pubmed>22409941</pubmed></ref>[9]があり、MuSK抗体の作用は現在でも完全には明らかになっていない。 | ||
=== 抗Lrp4抗体 === | === 抗Lrp4抗体 === | ||
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臨床疫学的には、重症筋無力症はもともと若年者に多い疾患であったが、近年高齢発症重症筋無力症の増加が国内外で報告されている。2006年に行われた本邦の重症筋無力症 全国臨床疫学調査でも高齢発症重症筋無力症の増加が顕著であることが報告された<ref name=Murai2011><pubmed>21440910</pubmed></ref>[12]。 | 臨床疫学的には、重症筋無力症はもともと若年者に多い疾患であったが、近年高齢発症重症筋無力症の増加が国内外で報告されている。2006年に行われた本邦の重症筋無力症 全国臨床疫学調査でも高齢発症重症筋無力症の増加が顕著であることが報告された<ref name=Murai2011><pubmed>21440910</pubmed></ref>[12]。 | ||
[[ファイル:Imai myasthenia gravis Fig.png|サムネイル|'''図1．成人発症重症筋無力症の新しい病型分類'''<br>640例の成人発症重症筋無力症を対象としたtwo-step cluster analysisと発症年齢解析の結果から、過形成胸腺重症筋無力症が早期発症重症筋無力症の主成分であり、眼筋型重症筋無力症と胸腺異常のない抗AChR抗体陽性全身型重症筋無力症が後期発症重症筋無力症の主成分であると考えられた。（文献<ref name=Akaishi2014 />より改変）]] | |||
=== 臨床病型 === | === 臨床病型 === | ||
病初期に重症筋無力症症状が眼筋に限局している場合でも発症後2年以内は全身型へ進展することがあるため、眼筋型重症筋無力症かどうかの判断は発症後2年を経過してから行うべきである。成人発症重症筋無力症は発症年齢と胸腺腫の有無から、胸腺腫非合併早期発症重症筋無力症（early-onset MG: EOMG）、胸腺腫非合併後期発症重症筋無力症（late-onset MG: LOMG）、胸腺腫関連重症筋無力症（thymoma-associated MG: TAMG）に分類（E-L-T分類）され、早期と後期の境界を発症年齢50歳にすることが多かった<ref name=日本神経学会2014 /> [4]。E-L-T分類は発症年齢と胸腺腫の有無に基づいたわかりやすい病型分類であったが、重症筋無力症の臨床的特徴が発症年齢によって二分できるかどうかは不明であった。 | |||
2014年，Akaishi et | 2014年，Akaishi et al.は臨床病型、病原性自己抗体、胸腺病理などの臨床的特徴が発症年齢によってどのように分類できるかをtwo-step cluster解析によって明らかにした<ref name=Akaishi2014><pubmed>25192469</pubmed></ref>[13]。それによると、成人発症重症筋無力症は統計学的に、眼筋型、胸腺過形成を伴う全身型、胸腺異常が示唆されない抗AChR抗体陽性の全身型、TAMG全身型、抗AChR抗体陰性全身型の5型に分類され、MuSK抗体陽性重症筋無力症はこの5型とは区別された。この解析から、EOMGの主成分が過形成胸腺重症筋無力症であり、LOMGの主成分が眼筋型重症筋無力症と胸腺異常のない抗ACh抗体陽性全身型重症筋無力症であることが明らかになった（'''図'''）。 | ||
最近、海外からも新しい病型分類が提唱されているが<ref name=Gilhus2015><pubmed>26376969</pubmed></ref><ref name=Gilhus2016><pubmed>27103470</pubmed></ref> [14][15]、Akaishi et al の病型分類と同様である。 | 最近、海外からも新しい病型分類が提唱されているが<ref name=Gilhus2015><pubmed>26376969</pubmed></ref><ref name=Gilhus2016><pubmed>27103470</pubmed></ref> [14][15]、Akaishi et al.の病型分類と同様である。 | ||
=== 臨床症状 === | === 臨床症状 === | ||