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「銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ」の版間の差分
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細胞質に存在するSOD1が[[小胞体]]（ER）-[[ゴルジ体]]経路で細胞外に輸送され<ref name=Urushitani2008><pubmed>18337461</pubmed></ref>[83]、特に変異SOD1は[[クロモグラニンB]]と結合して分泌され細胞毒性に関与していることが報告された<ref name=Urushitani2006><pubmed>16369483</pubmed></ref>[84]。さらに、細胞外のカリウムイオンによって誘導された[[脱分極]]によってSOD1が細胞外に分泌されること<ref name=Cruz-Garcia2017><pubmed>28794127</pubmed></ref>[85]や神経細胞においてSOD1が[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]を介して[[ERK1]]/[[ERK2|2]]と[[AKT]]を活性化すること<ref name=Damiano2013><pubmed>23147108</pubmed></ref>[86]が報告されている。 | 細胞質に存在するSOD1が[[小胞体]]（ER）-[[ゴルジ体]]経路で細胞外に輸送され<ref name=Urushitani2008><pubmed>18337461</pubmed></ref>[83]、特に変異SOD1は[[クロモグラニンB]]と結合して分泌され細胞毒性に関与していることが報告された<ref name=Urushitani2006><pubmed>16369483</pubmed></ref>[84]。さらに、細胞外のカリウムイオンによって誘導された[[脱分極]]によってSOD1が細胞外に分泌されること<ref name=Cruz-Garcia2017><pubmed>28794127</pubmed></ref>[85]や神経細胞においてSOD1が[[ムスカリン性アセチルコリン受容体]]を介して[[ERK1]]/[[ERK2|2]]と[[AKT]]を活性化すること<ref name=Damiano2013><pubmed>23147108</pubmed></ref>[86]が報告されている。 | ||
[[ファイル:Fujiwara SOD Fig4.png|サムネイル|'''図5. ALSに関与するSOD1変異'''<br>θは終止コドンやフレームシフト変異、インサートによってSOD1全長が変化している欠失変異を表している。 黄色マーカーは酵母、植物、魚類、他の哺乳動物でも保存されたアミノ酸残基を示し、黄緑色マーカーは魚類や哺乳動物など脊椎動物で保存されているアミノ酸残基を示している。]] | |||
== 疾患との関わり == | == 疾患との関わり == | ||
=== 筋萎縮性側索硬化症 === | === 筋萎縮性側索硬化症 === | ||
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1993年に[[家族性ALS]]の原因遺伝子として最初に同定されたのがSOD1である<ref name=Deng1993><pubmed>8351519</pubmed></ref><ref name=Rosen1993><pubmed>8446170</pubmed></ref>[14, 15]。当初はSOD1活性の低下がALSの原因になると考えられたが、SOD1[[ノックアウトマウス]]はALS症状を示さず<ref name=Reaume1996><pubmed>8673102</pubmed></ref>[16]、変異SOD1の高発現マウスがALS症状を示したことで、その考えは否定された。全ALS患者の2％程度がSOD1遺伝子の変異によるものと推定されている。 | 1993年に[[家族性ALS]]の原因遺伝子として最初に同定されたのがSOD1である<ref name=Deng1993><pubmed>8351519</pubmed></ref><ref name=Rosen1993><pubmed>8446170</pubmed></ref>[14, 15]。当初はSOD1活性の低下がALSの原因になると考えられたが、SOD1[[ノックアウトマウス]]はALS症状を示さず<ref name=Reaume1996><pubmed>8673102</pubmed></ref>[16]、変異SOD1の高発現マウスがALS症状を示したことで、その考えは否定された。全ALS患者の2％程度がSOD1遺伝子の変異によるものと推定されている。 | ||
執筆時点（2021年3月）で153個のアミノ酸残基から成るサブユニットに180個以上の[[点変異]]やC末端を欠損する[[フレームシフト変異]]が報告されている('''図5''')[[https://alsod.ac.uk/|Amyotrophic Lateral Sclerosis online Database]] | 執筆時点（2021年3月）で153個のアミノ酸残基から成るサブユニットに180個以上の[[点変異]]やC末端を欠損する[[フレームシフト変異]]が報告されている('''図5''')[[https://alsod.ac.uk/|Amyotrophic Lateral Sclerosis online Database]]。ALSを引き起こす変異はあらゆる場所に起こっているが、真核生物間でよく保存されているアミノ酸残基での変異がALS変異になる傾向が高い。あまり保存されていないループIIからβ3cストランド（K23～K36）及びループIV（F50～E78）には比較的ALS変異が少ない（図2，5）。 | ||
構成するアミノ酸残基による違いも見られ、システイン残基は4ヶ所すべてにおいてALS変異が見つかっている。SOD1に多く存在する[[グリシン]]残基は25ヶ所あるが、そのうち15ヶ所でALS変異が見つかっており、変異率は60％である。G37R、G85R、G93Aは早期に発見されたALS変異で、ALSモデルマウスが作製されている。特にGly93においてはAla以外に5種類のアミノ酸変異が報告されている。14ヶ所あるバリン残基も10ヶ所でALS変異が見つかっており、変異率は70％に上る。一方、11ヶ所あるリシン残基の点変異は1ヶ所（K3E）のみで、フレームシフトなどによる欠失変異が3ヶ所見つかっている。 | 構成するアミノ酸残基による違いも見られ、システイン残基は4ヶ所すべてにおいてALS変異が見つかっている。SOD1に多く存在する[[グリシン]]残基は25ヶ所あるが、そのうち15ヶ所でALS変異が見つかっており、変異率は60％である。G37R、G85R、G93Aは早期に発見されたALS変異で、ALSモデルマウスが作製されている。特にGly93においてはAla以外に5種類のアミノ酸変異が報告されている。14ヶ所あるバリン残基も10ヶ所でALS変異が見つかっており、変異率は70％に上る。一方、11ヶ所あるリシン残基の点変異は1ヶ所（K3E）のみで、フレームシフトなどによる欠失変異が3ヶ所見つかっている。 | ||