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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0192907 大塚 俊之]</font>< | <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0192907 大塚 俊之]</font><br> | ||
''京都大学 ウイルス研究所 増殖制御学研究分野''<br> | ''京都大学 ウイルス研究所 増殖制御学研究分野''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月22日 原稿完成日：2013年3月25日<br> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月22日 原稿完成日：2013年3月25日<br> | ||
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== 構造 == | == 構造 == | ||
DNA結合ドメインである塩基性領域と、その下流に存在しタンパク質相互作用に働くHLHモチーフにより特徴づけられる。塩基性領域はDNA上の特定のコンセンサス配列に結合する。Activator-typeのbHLH因子はE box (CANNTG) に結合し、repressor-typeのbHLH因子はN box (CACNAG), class C site (CACGCG) に結合する<ref name="ref5">< | DNA結合ドメインである塩基性領域と、その下流に存在しタンパク質相互作用に働くHLHモチーフにより特徴づけられる。塩基性領域はDNA上の特定のコンセンサス配列に結合する。Activator-typeのbHLH因子はE box (CANNTG) に結合し、repressor-typeのbHLH因子はN box (CACNAG), class C site (CACGCG) に結合する<ref name="ref5"><pubmed> 15186484 </pubmed></ref>。HLHモチーフは、２つの[[wikipedia:ja:αヘリックス|αヘリックス]]ドメインがループ構造により連結されており、他のbHLH因子または塩基性領域を持たないHLH因子のHLHモチーフと相互作用することによりダイマー（ホモダイマーあるいはヘテロダイマー）を形成する。特定の遺伝子の[[プロモーター]]領域に存在するコンセンサス配列に結合したbHLH因子は、[[コアクチベーター]]あるいは[[コリプレッサー]]と結合し、転写を促進または抑制する。 | ||
== 種類 == | == 種類 == | ||
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| style="text-align:center" | E | | style="text-align:center" | E | ||
| N boxに結合 (CACGAG または CACGCG)<br>OrangeドメインとWRPWペプチドを持つ | | N boxに結合 (CACGAG または CACGCG)<br>OrangeドメインとWRPWペプチドを持つ | ||
| | | Hes, [[Hey]] | ||
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| style="text-align:center" | F | | style="text-align:center" | F | ||
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=== ニューロン分化抑制・神経幹細胞維持 === | === ニューロン分化抑制・神経幹細胞維持 === | ||
Repressor-typeのbHLH因子であるHESファミリー (''Drosophila hairy, Enhancer of split''のホモログ; HES1-7) の中で、Hes1, Hes3, | Repressor-typeのbHLH因子であるHESファミリー (''Drosophila hairy, Enhancer of split''のホモログ; HES1-7) の中で、Hes1, Hes3, Hes5は発生過程における神経幹細胞に発現し、ノッチ (Notch) シグナルのエフェクターとして働き、神経分化を抑制する<ref name="ref2" /><ref><pubmed> 10205173 </pubmed></ref>。Hes1はHes1同士のホモダイマーあるいはHeyとのヘテロダイマーを形成して、神経分化促進因子 (activator-typeのbHLH因子) のプロモーター領域などに存在するN box (CACNAG) またはclass C site (CACGCG) に結合し、コリプレッサー (TLE/Grg) と複合体を形成して[[ヒストン脱アセチル化酵素]] (histone deacetylase; HDAC) をリクルートし転写を抑制する<ref><pubmed> 8001118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 8687460 </pubmed></ref>。また、神経分化促進因子と非機能性へテロダイマーを形成するほか、神経分化促進因子のコファクターであるTcf3 (E12/E47) を捕捉することにより機能的にも阻害する<ref><pubmed> 1340473 </pubmed></ref>。こうして神経幹細胞からニューロンへの分化を抑制し、神経幹細胞の未分化性の維持に働く<ref name="ref23"><pubmed> 11399758 </pubmed></ref>。 | ||
Hes関連因子であるHeyもrepressor-typeのbHLH因子であり、Hey1, Hey2も同様に発生過程における神経幹細胞に発現し、神経分化抑制活性を有する<ref><pubmed> 12947105 </pubmed></ref>。HLH因子であるIdファミリーは塩基性領域を欠くためDNA結合能を有しないが、Hesと同様に神経分化促進因子と非機能性へテロダイマーを形成することにより神経分化を抑制する<ref><pubmed> 2156629 </pubmed></ref>。 | Hes関連因子であるHeyもrepressor-typeのbHLH因子であり、Hey1, Hey2も同様に発生過程における神経幹細胞に発現し、神経分化抑制活性を有する<ref><pubmed> 12947105 </pubmed></ref>。HLH因子であるIdファミリーは塩基性領域を欠くためDNA結合能を有しないが、Hesと同様に神経分化促進因子と非機能性へテロダイマーを形成することにより神経分化を抑制する<ref><pubmed> 2156629 </pubmed></ref>。 | ||
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Neurog1はニューロン分化を促進する一方で、[[グリア]]分化を抑制する活性を有している<ref><pubmed> 11239394 </pubmed></ref>。Neurog1は[[CBP]]-[[Smad1]]複合体を捕捉して、この複合体がグリア特異的遺伝子のプロモーターに結合するのを抑え、ニューロン特異的遺伝子の活性化に利用することで、ニューロン分化の促進と同時にグリア分化を抑制している。逆に神経分化促進因子 (Ascl1 (Mash1), Neurod4 (Math3), Neurog2) の発現を抑えると、ニューロン分化が抑制されグリア分化が促進される<ref><pubmed> 11032813 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11239431 </pubmed></ref>。抑制性転写因子であるHes1, Hes5を発生後期に過剰発現させると、[[アストロサイト]]及び[[網膜]]の[[ミュラーグリア]]産生が促進されるが、これはHesによる神経分化促進因子の抑制が一因と考えられる<ref name="ref23" /><ref><pubmed> 10821751 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10839357 </pubmed></ref>。 | Neurog1はニューロン分化を促進する一方で、[[グリア]]分化を抑制する活性を有している<ref><pubmed> 11239394 </pubmed></ref>。Neurog1は[[CBP]]-[[Smad1]]複合体を捕捉して、この複合体がグリア特異的遺伝子のプロモーターに結合するのを抑え、ニューロン特異的遺伝子の活性化に利用することで、ニューロン分化の促進と同時にグリア分化を抑制している。逆に神経分化促進因子 (Ascl1 (Mash1), Neurod4 (Math3), Neurog2) の発現を抑えると、ニューロン分化が抑制されグリア分化が促進される<ref><pubmed> 11032813 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11239431 </pubmed></ref>。抑制性転写因子であるHes1, Hes5を発生後期に過剰発現させると、[[アストロサイト]]及び[[網膜]]の[[ミュラーグリア]]産生が促進されるが、これはHesによる神経分化促進因子の抑制が一因と考えられる<ref name="ref23" /><ref><pubmed> 10821751 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10839357 </pubmed></ref>。 | ||
Olig1, Olig2は[[Shh|ソニックヘッジホッグ]] ( | Olig1, Olig2は[[Shh|ソニックヘッジホッグ]] (Shh)の下流で働き、オリゴデンドロサイトの分化を誘導する。終脳におけるOlig1の強制発現、脊髄におけるOlig2, Nkx2.2の強制発現によりオリゴデンドロサイトの分化が促進される<ref><pubmed> 11574831 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11567617 </pubmed></ref>。Tal1 (Scl) は[[脊髄]]のp2ドメインにおいて、Olig2と拮抗することによりオリゴデンドロサイトの分化を抑制し、アストロサイトへの分化を誘導する<ref><pubmed> 16292311 </pubmed></ref>。 | ||
=== 細胞周期制御 === | === 細胞周期制御 === | ||