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「筋強直性ジストロフィー」の版間の差分
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→RNA異常症(RNA gain of function)としての病態
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筋強直性ジストロフィーの伸長した繰り返し配列はいずれも非翻訳領域に存在するうえ、''DMPK''と''CNBP''ではタンパク質機能にも関連はないことから、いわゆるセントラルドグマで本症を説明することは困難であった。また、Thorntonらのグループにより[[ヒト]][[アクチン]]遺伝子の非翻訳領域にCTG繰り返し配列を挿入した[[トランスジェニックマウス]](HSA-LR)が作出され、筋強直を示すことが明らかにされた<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>。これらのことから異常伸長したリピートをもつ遺伝子から転写された異常RNAが病態の主因であることが明らかになった。 | 筋強直性ジストロフィーの伸長した繰り返し配列はいずれも非翻訳領域に存在するうえ、''DMPK''と''CNBP''ではタンパク質機能にも関連はないことから、いわゆるセントラルドグマで本症を説明することは困難であった。また、Thorntonらのグループにより[[ヒト]][[アクチン]]遺伝子の非翻訳領域にCTG繰り返し配列を挿入した[[トランスジェニックマウス]](HSA-LR)が作出され、筋強直を示すことが明らかにされた<ref name=Mankodi2000><pubmed>10976074</pubmed></ref>。これらのことから異常伸長したリピートをもつ遺伝子から転写された異常RNAが病態の主因であることが明らかになった。 | ||
転写された異常[[mRNA]]は、相補的なC-Gで結合しヘアピン構造をとり、核内に蓄積し[[RNA凝集体]](ribonuclear foci)を形成する('''図1''')。核内に蓄積した異常mRNAが、CUGあるいはCCUGに結合能のある[[muscleblind like splicing regulator]] ([[MBNL]])や[[CUGBP Elav-like family]] ([[CELF]]、別名[[CUG-triplet repeat binding protein]] ([[CUG-BP]]))といったRNA結合タンパク質の量的・質的変化を生じさせる<ref name=Miller2000><pubmed>10970838</pubmed></ref>。その結果、RNA結合タンパク質の本来の機能のひとつである様々なpre-mRNAの選択的スプライシングに異常が生じ、全身の様々な臓器で多彩な症状を呈することがわかってきた<ref name=Kanadia2003><pubmed>14671308</pubmed></ref>。 | |||
症状に関係が深いスプライシング異常としては、筋強直と骨格筋型[[塩化物イオンチャネル]]<ref name=Charlet2002><pubmed>12150906</pubmed></ref><ref name=Mankodi2002><pubmed>12150905</pubmed></ref>、不整脈と心筋型[[ナトリウムチャネル]]<ref name=Freyermuth2016><pubmed>27063795</pubmed></ref>、[[カリウムチャネル]]、耐糖能障害と[[インスリン受容体]]<ref name=Savkur2001><pubmed>11528389</pubmed></ref>などがある。 | 症状に関係が深いスプライシング異常としては、筋強直と骨格筋型[[塩化物イオンチャネル]]<ref name=Charlet2002><pubmed>12150906</pubmed></ref><ref name=Mankodi2002><pubmed>12150905</pubmed></ref>、不整脈と心筋型[[ナトリウムチャネル]]<ref name=Freyermuth2016><pubmed>27063795</pubmed></ref>、[[カリウムチャネル]]、耐糖能障害と[[インスリン受容体]]<ref name=Savkur2001><pubmed>11528389</pubmed></ref>などがある。 | ||