「アルゴノート」の版間の差分

アルゴノートは、PAZドメインやPIWIドメインなど特徴的なドメインから成るタンパク質で、20-30塩基長の小分子RNAを介して標的とする遺伝子の転写産物（RNA）に結合することで、遺伝子の発現を抑制する。小分子RNAは、アルゴノートと1対1で結合してRNA誘導型サイレンシング複合体（RNA-induced silencing complex, RISC）を形成し、アルゴノートを標的RNAへ運ぶガイド役として働くことから、ガイドRNAともよばれる。多くの生物はアルゴノートを複数持ち、各メンバーは発現する組織の違いによってAGOサブファミリーとPIWIサブファミリーに分類される。AGOサブファミリーメンバーは生殖組織を含む全ての組織で発現する一方、PIWIサブファミリーメンバーは生殖組織特異的に発現する。AGOサブファミリーメンバーと結合して機能する小分子RNAとしては、マイクロRNA（microRNA, miRNA）やsmall interfering RNA（siRNA）がある。PIWIサブファミリーメンバーに結合する小分子RNAは、PIWI-interacting RNA（piRNA）と称される。アルゴノートの機能は生体の恒常性維持に必須で、その機能欠損は、知的障害、がん、不妊などの原因となる。

アルゴノートとは、PAZドメインやPIWIドメインなど特徴的なドメインを持つ一群のタンパク質である（図A）。シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）の、ある遺伝子の変異による表現型がアオイガイ（Argonauta argo）に似ていたことから、この遺伝子はアルゴノート1（Argonaute 1, AGO1）と名付けられた<ref name=Bohmert1998><pubmed>9427751</pubmed></ref>  [1]。AGO1は植物に限らず多くの生物で保存されている（図B）。ヒトやマウス、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のAGO1は、マイクロRNA（microRNA, miRNA）と特異的に結合し、RNA誘導型サイレンシング複合体（RNA-induced silencing complex, RISC）を形成する<ref name=Bartel2018><pubmed>29570994</pubmed></ref><ref name=Guo2010><pubmed>20703300</pubmed></ref><ref name=Kim2009><pubmed>19165215</pubmed></ref>  [2-4]。RISC内のmiRNAは、高い配列相補性を示す内在性の伝令RNA（messenger RNA, mRNA）と対合することによってAGO1を標的mRNAに運ぶ<ref name=Bartel2018><pubmed>29570994</pubmed></ref><ref name=Guo2010><pubmed>20703300</pubmed></ref><ref name=Kim2009><pubmed>19165215</pubmed></ref>  [2-4]（図C）。AGO1は、miRNAを介して結合したmRNAの不安定性や翻訳阻害を促進することによって、そのmRNAからのタンパク質合成を抑制する<ref name=Bartel2018><pubmed>29570994</pubmed></ref><ref name=Guo2010><pubmed>20703300</pubmed></ref><ref name=Kim2009><pubmed>19165215</pubmed></ref>  [2-4]。

ショウジョウバエAubergineに代表されるNLSを持たないPIWIメンバーは、RISC形成後も細胞質に局在し、piRNAを介して結合したトランスポゾンmRNAをエンドヌクレアーゼ活性依存的に切断することによってトランスポゾンの発現を抑制する。その分子機序はAGO2の分子機序とよく似ている。AGO2によって切断されたRNA断片は細胞質で分解される運命にあるが、Aubergineによって切断されたRNA断片からはpiRNAが生成されAGO3と結合する<ref name=Brennecke2007><pubmed>17346786</pubmed></ref><ref name=De Fazio2011><pubmed>22020280</pubmed></ref><ref name=Gunawardane2007><pubmed>17322028</pubmed></ref>  [25-27]。これらpiRNAはトランスポゾンmRNAから生成されるため、AGO3はトランスポゾンのアンチセンス方向の転写産物を切断する。アンチセンス転写産物RNA断片から生成されたpiRNAはAubergineと結合する。このAubergineとAGO3による反応は相互に連続して起こり、piRNAを増幅させるためpiRNA増幅機構と呼ばれる。また、その様相からピンポン機構としても知られる。AGO2と異なり、AubergineとAGO3は切断後もRNA断片を保持し続ける。しかし、このままではpiRNA増幅が停滞してしまうため、VasaなどのRNAヘリカーゼが、頃を見計らってエネルギーを消費しつつPIWIからRNA断片を解離する<ref name=Nishida2015><pubmed>25558067</pubmed></ref><ref name=Xiol2014><pubmed>24910301</pubmed></ref>  [28, 29]。ショウジョウバエ生殖系体細胞では、脳腫瘍抑制因子L(3)mbtがpiRNA増幅因子の発現を抑制しているためpiRNAを増幅しない<ref name=Sumiyoshi2016><pubmed>27474440</pubmed></ref>  [30]。マウスMILIは、トランスポゾンのアンチセンスRNAを切断することによってMIWI2に結合するpiRNAを産生する<ref name=Siomi2011><pubmed>21427766</pubmed></ref>  [10]。これによってMIWI2はトランスポゾンのmRNAを標的とすることが可能になる。