「標的認識」の版間の差分

　正常に脳が機能するにはそれを支える神経細胞群がシナプス結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるにはシナプス形成の過程で特異的なターゲット認識が行われる必要がある。そのためには神経細胞のアクソン（例えば延髄の下オリーブ核の神経細胞の軸索である登上線維）が正しい脳内の領域（小脳）に到着する必要があり（途中、延髄で正中線を越えて対側にはいり、その後、背外側の縁を上行し、小脳脚を経て）、その領域内（小脳皮質）にある神経細胞の中から正しい神経細胞（プルキニエ細胞）を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（デンドライトの一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報を（トポグラフィックカルな情報）伝達しなければならない（そのうえ一本の登上繊維は１つのプルキニエ細胞と結合し、幾つものプルキニエ細胞とは結合しない）（図１）。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的なターゲット認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。 　[[Image:辞典01.jpg|thumb|center|図１　登上線維の小脳への投射]]図１の説明　延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。  

　Santiago Ramon y Cajalが前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起があたりにあるシグナルをselectiveに感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、chemotaxisに似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に末梢神経の再生の実験結果から１９２０年代から３０年代にはPaul A Weissらによる神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によってその使われた回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。その説に対してWeissの学生であったRoger Sperryは彼の一連のカエルやイモリといった動物の眼を使った神経再生の実験により、神経の回路形成にはやはりselectivityが存在し、そのメカニズムについてchemoaffinity theoryを提唱した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。このchemoaffinity theoryには２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらくシングル細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に視覚系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、トポグラフィックであることから、少数のモルフォゲンの様なグレディエントで存在する分子群がこのchemoaffinityを担う物質として機能するというものである（図２）。Chemoaffinity theoryについては激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在のターゲット認識の概念は基本的にこのchemoaffinity theoryの流れを汲んでいる。[[Image:辞典02.jpg|thumb|center|図２　Chemoaffinity theory]]  

　シナプス形成をはじめとするターゲット認識においては２つのレベルでの特異性が必要となる。神経細胞が機能を果たすには、ある神経細胞は特異的な神経細胞とコネクションを形成し、神経回路を形成する必要があり（例えば、下オリーブ核の線維はプルキニエ細胞に、橋核の線維は顆粒細胞に、顆粒細胞の線維はプルキニエ細胞に）、このレベルでのターゲット認識の特異性がまず必要となる。また、同じ細胞群の中である特異的な細胞と結合する必要がある。例えば位置情報が重要な場合はトポグラフィカルな結合を果たす必要がある。また、情報処理において、同じ情報は同じ脳内での部位にいく必要がある。例えば嗅覚において嗅上皮内の同じ嗅レセプターからの線維は嗅球内の同じ糸球体につながる必要がある。また、視覚において、同側と対側の眼で捉えられた視覚野の同じ情報は最終的に視覚野の同じ位置につながる必要がある。したがって、同じ細胞のポピュレーションの中でも特異的な個々の細胞を認識する必要があり、このレベルでのターゲット認識の特異性も必要となる。 　上記の様にシナプス形成には様々な過程が必要であり、その中で特異性をサポートする必要がある<ref><pubmed>11733797</pubmed></ref>。その分子メカニズムがどうなっているかについては完全には明らかにされていない。個々の細胞レベルでの特異性は鍵と鍵穴のような認識分子があり、それが無数に存在することで達成されるのではないかという様に提唱はされているが、それを支えることができるほどの多様性のある分子としてはDscam、neurexinとプロトカドヘリンしか存在しないし、こういった分子が本当にその多様性でこういった特異的なターゲット認識を担っているかどうかについてはまだ証明はされていない（以下のChemoaffinity revisitedを参照の事）。一つの分子ではなく、幾つかの分子の組み合わせでそういった多様性が生み出されるという説もある。但し、最近の報告では、ターゲットの領域にたどり着くのにはある分子メカニズムが必要であるが、そのあとの正しい細胞を見つけるのはどこの位置に正しい細胞があるかによって形成されるという例もあり、その場合、位置を変えるとつなぎ替えがおこってしまうことも報告されている<ref><pubmed>22078502</pubmed></ref>。したがって、それぞれのシングル細胞レベルで区別する様なメカニズムは存在しないのかもしれない。 　  

　上記のようなタイトルのレビューが２０１０年のCellにでた<ref><pubmed>21029858</pubmed></ref>。内容は、Dscamやプロトカドヘリンの様な分子は多様性をもつので、chemoaffinity theoryで特異性を担う分子タグとして機能しているかもしれないという様に考えられていたが、実はこれらの分子は特異的な相互作用を担う分子タグではなく、自己と他者を見分けるためのタグとして使われているのではないかという内容のレビューである。従って、Sperryの仮想した多様な特異性を担う分子は存在しないということを意味する訳ではなく、こういった分子はその役割を果たしていないのではないかということである。ただし、彼らは鍵と鍵穴のような多様な分子は実際は必要ないのではないかともいっている。

　図３の説明　神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射する軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。

　図４の説明　ショウジョウバエの眼では８つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その８つの細胞にはR１−８とそれぞれ名前がつけられているが、R１−６はlaminaで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R７、R８はmedullaに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R１−６の中継ニューロンは（L）やはりmedullaに投射するが、そのシナプスを形成する層がR７，R８のシナプスが形成される層とは異なる。