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=== 発見、歴史的経緯など === | === 発見、歴史的経緯など === | ||
我々が匂いを感知する仕組みについては、古くから複数の学説が唱えられていたが、そのうちのひとつが、Amooreによる立体化学説であった。匂い分子の化学構造、形とサイズが鼻腔上皮の受容部位の構造に適合すると匂いが感知されるとの説である<ref name=Amoore1963><pubmed>14012641</pubmed></ref>。この学説で概念に過ぎなかった”受容体”の存在は、1991年、BuckとAxelによる、ラット嗅覚受容体(olfactory receptor, OR)遺伝子ファミリーの歴史的な発見により明らかとなった<ref name=Buck1991><pubmed>1840504 | 我々が匂いを感知する仕組みについては、古くから複数の学説が唱えられていたが、そのうちのひとつが、Amooreによる立体化学説であった。匂い分子の化学構造、形とサイズが鼻腔上皮の受容部位の構造に適合すると匂いが感知されるとの説である<ref name=Amoore1963><pubmed>14012641</pubmed></ref>。この学説で概念に過ぎなかった”受容体”の存在は、1991年、BuckとAxelによる、ラット嗅覚受容体(olfactory receptor, OR)遺伝子ファミリーの歴史的な発見により明らかとなった<ref name=Buck1991><pubmed>1840504</pubmed></ref>。 | ||
嗅覚受容体に加え、2006年、嗅上皮で発現するTAAR ( | その後、嗅覚受容体遺伝子によりコードされるタンパク質が匂い物質に応答し、嗅神経細胞の活性化をもたらすことが実証された<ref name=Touhara1999><pubmed>10097159</pubmed></ref><ref name=Zhao1998><pubmed>9422698</pubmed></ref>。嗅覚受容体遺伝子は脊椎動物全般において、最大の遺伝子ファミリーとして存在し、多重遺伝子ファミリーを形成するが、その数は生物種により大きく異なり、例えばマウスでは約1100, ヒトでは約400存在する<ref name=Niimura2014><pubmed>25053675</pubmed></ref>。嗅覚受容体遺伝子ファミリーは他の遺伝子ファミリーに比べると偽遺伝子の割合が高く、進化の過程での重複、欠失が多いことも特徴である。さらに、ヒト個人間においても数多くの遺伝子多型が存在し、特定の匂いへの知覚感度に影響する例も報告されている <ref name=Markt2022><pubmed> 35113854 </pubmed></ref><ref name=Niimura2020>'''Niimura Y, Ihara S, Touhara K (2020).'''<br>3.25 - Mammalian Olfactory and Vomeronasal Receptor Families. In The Senses: A Comprehensive Reference (Second Edition). Edited by Fritzsch B: Elsevier; pp 516-535.</ref><ref name=Sato-Akuhara2023><pubmed> 36625229 </pubmed></ref><ref name=Trimmer2019><pubmed> 31040214 </pubmed></ref>。 | ||
嗅覚受容体に加え、2006年、嗅上皮で発現するTAAR (trace amine-associated receptor)ファミリーも嗅覚受容体として機能することが報告された<ref name=Liberles2006><pubmed>16878137</pubmed></ref>。その後、げっ歯類嗅上皮で発現するGCD (guanylyl cyclase D) が呼気中のCO<sub>2</sub>、CS<sub>2</sub>の受容体としてはたらくことが示された<ref name=Hu2007><pubmed>17702944</pubmed></ref><ref name=Munger2010><pubmed>20637621</pubmed></ref>。 | |||
さらに2016年、嗅上皮のくぼみに存在する嗅神経細胞に発現する嗅覚受容体として、MS4A (membrane-spanning 4A receptor)が発見されている<ref name=Greer2016><pubmed>27238024</pubmed></ref>。 | |||
=== 構造 === | === 構造 === | ||
嗅覚受容体はGタンパク質共役型受容体ファミリーのうち、ロドプシンファミリーとよばれるサブファミリーに属し、ヘリックス構造から成る７回膜貫通構造を有する（'''図1'''）。全てのGタンパク質共役型受容体に共通な配列の他、3番目の膜貫通領域細胞質側のMAYDRYVAICモチーフをはじめ、嗅覚受容体を特徴づける複数の配列をもつ。 | |||
哺乳類嗅覚受容体は、アミノ酸配列の相同性からクラスI、クラスIIに分類され、哺乳類嗅覚受容体の約10~20%がクラスIである <ref name=Niimura2007><pubmed></pubmed></ref>。認識するリガンドが、クラスIは親水性、クラスIIは疎水性といった傾向を示す<ref name=Freitag1998><pubmed>9839455</pubmed></ref>。 | |||
嗅覚受容体の立体構造については、2023年3月、脊椎動物で初めてクライオ電子顕微鏡による結果が報告された。嗅覚組織以外の様々な組織でも発現する嗅覚受容体のうち、クラスIに属するOR51E2について、匂い分子としてはやや例外的な親水性リガンド、プロピオン酸との結合状態を示したものであり<ref name=Billesbølle2023><pubmed>36922591</pubmed></ref>、画期的な進展であるが、疎水性匂い分子と嗅覚受容体の一般的な結合様式を反映しているかについては、今後の展開が待たれる。 | |||
その他の嗅覚受容体については、構造が既知のGタンパク質共役型受容体の情報をもとにした、in silico解析、変異体解析により、匂い物質との相互作用モデルが複数例報告されており、いずれの場合もリガンド結合には、3, 5, 6番目の膜貫通領域のアミノ酸が重要とされている<ref name=Ahmed2018><pubmed>29632183</pubmed></ref><ref name=Bushdid2018><pubmed>29648835</pubmed></ref><ref name=Geithe2017><pubmed>28656349</pubmed></ref><ref name=Katada2005><pubmed>15716417</pubmed></ref>。 | |||
TAARファミリーもGタンパク質共役型受容体に分類され、ロドプシンファミリーに属するが、嗅覚受容体より生体アミン受容体に高い相同性を示す<ref name=Liberles2015><pubmed></pubmed></ref>。GCDは１回膜貫通型受容体であり、細胞外にリガンド結合領域を、細胞内にプロテインキナーゼ様ドメインを、C末端に触媒ドメインをもつ。MS4Aは4回膜貫通型タンパク質で、N末端、C末端をともに細胞質側に配置するトポロジーを示す<ref name=Greer2016><pubmed>27238024</pubmed></ref>（図１）。 | |||
=== 発現部位 === | === 発現部位 === | ||
嗅覚受容体は、嗅上皮に存在する嗅神経細胞に発現する。嗅上皮は、ヒトの場合、鼻腔天井部の5 cm<sup>2</sup>程度の領域に存在し、嗅粘液層に覆われている。嗅神経細胞は嗅粘液層にむかって10本程度の繊毛を伸ばしており、この線毛上に発現する嗅覚受容体が嗅粘液層に溶け込んだ匂い物質を受容する。嗅覚受容体の発現様式には、1つの嗅神経細胞には1種類の受容体しか発現しない、「1神経細胞1受容体ルール」が存在する。同じ嗅覚受容体を発現する嗅神経細胞は嗅上皮上ではそれぞれ特定の領域に分布するが<ref name=RuizTejadaSegura2022><pubmed></pubmed></ref>、投射部位である脳の嗅球と呼ばれる領域では同じ部位に収束する。 | |||
1991年嗅覚受容体遺伝子ファミリー発見当時、嗅覚受容体は嗅上皮に限定して発現すると考えられていたが、次第に多くの嗅覚受容体が精巣、腎臓、肺、筋肉、腸、といった他の様々な組織でも発現することが明らかになった。ヒトの場合、約400種類の嗅覚受容体のうち、約100種類が非嗅覚組織でも発現している<ref name=Flegel2013><pubmed>23405139</pubmed></ref>。非嗅覚組織で発現する嗅覚受容体は、精子の走化性<ref name=Fukuda2004><pubmed>15522887</pubmed></ref><ref name=Spehr2006><pubmed>16481428</pubmed></ref>、筋再生<ref name=Griffin2009><pubmed>19922870</pubmed></ref>、炎症反応<ref name=Orecchioni2022><pubmed>35025664</pubmed></ref>、エネルギー代謝調節<ref name=Cheng2022><pubmed>35108512</pubmed></ref><ref name=Li2019><pubmed>31230984</pubmed></ref><ref name=Wu2017><pubmed>28990936</pubmed></ref>といった様々な現象に関わることが示唆されており、創薬の標的としても着目され始めている<ref name=Lee2019><pubmed></pubmed></ref>。 | 1991年嗅覚受容体遺伝子ファミリー発見当時、嗅覚受容体は嗅上皮に限定して発現すると考えられていたが、次第に多くの嗅覚受容体が精巣、腎臓、肺、筋肉、腸、といった他の様々な組織でも発現することが明らかになった。ヒトの場合、約400種類の嗅覚受容体のうち、約100種類が非嗅覚組織でも発現している<ref name=Flegel2013><pubmed>23405139</pubmed></ref>。非嗅覚組織で発現する嗅覚受容体は、精子の走化性<ref name=Fukuda2004><pubmed>15522887</pubmed></ref><ref name=Spehr2006><pubmed>16481428</pubmed></ref>、筋再生<ref name=Griffin2009><pubmed>19922870</pubmed></ref>、炎症反応<ref name=Orecchioni2022><pubmed>35025664</pubmed></ref>、エネルギー代謝調節<ref name=Cheng2022><pubmed>35108512</pubmed></ref><ref name=Li2019><pubmed>31230984</pubmed></ref><ref name=Wu2017><pubmed>28990936</pubmed></ref>といった様々な現象に関わることが示唆されており、創薬の標的としても着目され始めている<ref name=Lee2019><pubmed></pubmed></ref>。 | ||
その他、嗅覚受容体として機能するTAAR、GCD、MS4Aのいずれも嗅上皮の嗅神経細胞に発現するが、TAAR, GCDが嗅上皮全域にわたって発現が見られる一方、MS4Aは嗅上皮のくぼみの部分に限局して発現する。 | |||
=== 機能 === | === 機能 === | ||
嗅覚受容体は、匂い物質がもつ化学情報を電気信号に変換し、神経細胞の興奮をもたらし、脳に伝達する役目をもつ。 | 嗅覚受容体は、匂い物質がもつ化学情報を電気信号に変換し、神経細胞の興奮をもたらし、脳に伝達する役目をもつ。 | ||
リガンドである匂い分子が結合すると、受容体と共役している3量体Gタンパク質のαサブユニット、Gα<sub>olf</sub>がβ、γサブユニットと解離し、GDP型からGTP型への変換を受け、活性化される。活性化Gα<sub>olf</sub>がアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内cAMP濃度の上昇をもたらすと環状ヌクレオチド作動性チャネル（cyclic nucleotide-gated channel, CNG）が開口し、Na<sup>+</sup>イオン、Ca<sup>2+</sup>イオンの流入による細胞膜の脱分極がおきる。細胞内Ca<sup>2+</sup>イオン濃度の上昇は、Ca<sup>2+</sup>作動性Cl<sup>-</sup>チャネル, TMEM16B/ANO2の活性化をもたらし、Cl<sup>-</sup>イオンが細胞外へ流出することでより大きな脱分極が起きる。これにより、神経細胞の活動電位が生じる。シグナルを終結させる機構として、CNGのcAMPによるチャネルの開口がCa<sup>2+</sup>濃度依存的なフィードバック制御をうけること、細胞内濃度が上昇したCa<sup>2+</sup>は、Na+/Ca<sup>2+</sup>交換体であるNCKX4によって細胞外へ排出されることが明らかになっている。 | |||
嗅覚受容体とリガンドである匂い分子との対応関係は、一部の例外を除いては、「多対多」の関係にある。すなわち、一つの受容体は、複数の匂い分子に応答し、一つの匂い分子は複数の受容体応答を生み出すため、異なる匂いは、応答受容体の組み合わせパターンの違いによって識別される。この仕組みは“combinatorial coding”と呼ばれ<ref name=Malnic1999><pubmed>10089886</pubmed></ref>、受容体数をはるかに超える膨大な種類の匂いの嗅ぎ分けを可能にする。 | |||
嗅覚受容体が多様な構造の匂い物質を広く認識するのに対し、TAARは、揮発性アミン化合物をリガンドとして認識する。揮発性アミン化合物は、尿中や腐った食物に存在しており、げっ歯類では、TAARは異性、天敵、食物の質の区別の検知に関わるとされている<ref name=Dewan2021><pubmed>33237477</pubmed></ref>。TAARも嗅覚受容体と同様、Gαolfと共役し、cAMP産生を通じて嗅神経細胞の活動を起こすとされている<ref name=Liberles2015><pubmed></pubmed></ref>。 | |||
GCDは、糞尿中に存在するペプチドの他、呼気中に存在するCO<sub>2</sub>, CS<sub>2</sub>をリガンドとして認識する<ref name=Hu2007><pubmed>17702944</pubmed></ref><ref name=Munger2010><pubmed>20637621</pubmed></ref>。匂いリガンドとしてはたらくCO<sub>2</sub>, CS<sub>2</sub>は嗅神経細胞膜を通過し、細胞内で炭酸水素イオンに変換されるが、この炭酸水素イオンがGCDの細胞内触媒ドメインに作用し、cGMP 産生がおきる。cGMPはcGMP依存性イオンチャネルを開口させることにより、神経細胞の脱分極を引き起こす。 | |||
MS4Aはリガンドとして、動物行動に関連のある脂肪酸やフェロモン様物質、2,5-DMP (2,5-dimethylpyrazine)を認識するが、シグナル伝達は明らかになっていない<ref name=Greer2016><pubmed>27238024</pubmed></ref>。 | MS4Aはリガンドとして、動物行動に関連のある脂肪酸やフェロモン様物質、2,5-DMP (2,5-dimethylpyrazine)を認識するが、シグナル伝達は明らかになっていない<ref name=Greer2016><pubmed>27238024</pubmed></ref>。 | ||