16,218
回編集
「エストロゲン」の版間の差分
細
編集の要約なし
細 (ステロイド#卵巣ホルモン へのリダイレクトを解除しました) タグ: リダイレクト解除 |
細編集の要約なし |
||
| 1行目: | 1行目: | ||
{{Infobox drug class | {{Infobox drug class | ||
| Image = Estradiol.svg | | Image = Estradiol.svg | ||
| 16行目: | 12行目: | ||
| Biological_target = [[Estrogen receptor]]s ([[ERα]], [[ERβ]], [[Membrane estrogen receptor|mER]]s (e.g., [[GPER]], others)) | | Biological_target = [[Estrogen receptor]]s ([[ERα]], [[ERβ]], [[Membrane estrogen receptor|mER]]s (e.g., [[GPER]], others)) | ||
}} | }} | ||
エストロゲン | |||
広島大学 大学院統合生命科学研究科 生命医科学プログラム | |||
中根 達人、石原 康宏 | |||
英：estrogen | |||
エストロゲンは、エストロン、エストラジオール、エストリオールの3種類からなり、女性ホルモンと呼ばれる。女性生殖腺（あるいは卵巣）から分泌され、女性化や二次性徴に役割を果たすことが知られている。一方、最近、脳がエストロゲンの標的であること、さらには脳でエストロゲンが合成されることが明らかとなり、ニューロステロイドとしてのエストロゲンの作用解析が進んでいる。エストロゲンが、性行動や記憶、学習、神経保護に重要な役割を果たすことが明らかになりつつある。 | |||
エストロゲンとは | |||
ステロイドホルモンであるエストロゲンは、女性において盛んに分泌され、女性の生殖器官の発達や維持に関与していることから女性ホルモンとして機能していることが知られている。エストロン(E1)、17β-エストラジオール(E2)ならびにエストリオール(E3)の3種が主なエストロゲンである。合成は主に卵巣で行われるが、副腎や脂肪組織、精巣でも行われており、女性だけでなく男性においてもエストロゲンは合成されている。合成されたエストロゲンは分泌され、細胞に取り込まれ、核内受容体であるエストロゲン受容体(estrogen receptor; ER)に結合する。エストロゲンが結合したエストロゲン受容体は二量体を形成し、DNAに結合して特定の遺伝子の転写を活性化する。また、エストロゲンは抗酸化作用を有し、神経細胞において酸化ストレスやアポトーシスに対する保護作用を示すことが報告されており<ref name=Ishihara2019><pubmed>31265900</pubmed></ref><ref name=Sawada1998><pubmed>9843162</pubmed></ref>、エストロゲンの生理作用は多岐にわたる。 | |||
合成 | |||
卵巣におけるエストロゲンの合成は、脳によって調節されている。視床下部から分泌された性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropin-releasing hormone; GnRH)が下垂体前葉に作用し、性腺刺激ホルモン(gonadotropins)の分泌が促進される。そして、性腺刺激ホルモンである卵胞刺激ホルモン(follicle-stimulating hormone; FSH)と黄体形成ホルモン(luteinizing hormone; LH)が卵巣におけるエストロゲン合成を促進する。 | |||
ステロイドホルモン合成経路を図1に示す。エストロゲンの合成経路は、コレステロールを起点とした複数の経路が存在する<ref name=Samavat2015><pubmed>24784887</pubmed></ref>。コレステロールの側鎖が切断されて産生したプレグネノロンがププロゲステロンまたは17α-ヒドロキシプレグネノロンに変換され、17α-ヒドロキシプロゲステロンが合成される。そして、17α-ヒドロキシプロジェステロンからアンドロステンジオンが生成された後にエストロンが合成される。さらに、エストロンは17β-エストラジオールに変換される。また、シトクロムP450アロマターゼを介した経路では、アンドロステンジオンからテストステロンに、テストステロンから17β-エストラジオールがそれぞれ合成される。シトクロムP450アロマターゼは、3分子のNADPHと酸素を消費し、1分子の17β-エストラジオールを生成する<ref name=Ryan1959><pubmed>13630892</pubmed></ref>。 | |||
図1. ステロイドホルモン合成経路（文献<ref name=Yamazaki2014><pubmed></pubmed></ref>より引用） | |||
典型的なニューロステロイドを太線の四角で示す。破線矢印は、ヒトにおけるback-door pathwayである。estrone-S, estrone sulfate; P4502D, cytochrome P450 2D4 in rats and cytochrome P450 2D6 in human; RDH, retinol dehydrogenase. | |||
受容体 | |||
ヒトおよびマウスにおけるエストロゲン受容体(estrogen receptor; ER)として、核内受容体型のERとER、ならびにGタンパク質共役受容体GPR30 (G protein-coupled receptor 30)が知られている。これらの受容体は卵巣や子宮といった生殖器官に加えて脳、心臓および肝臓など様々な組織に発現している。脳では、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトなど、ほぼすべての細胞種で発現が認められている。 | |||
1）核内受容体ER | |||
核内受容体のERとERは細胞内に局在している。細胞内のエストロゲンがERに結合すると、ERはホモ二量体(, )あるいはヘテロ二量体()を形成して活性化する。活性化したER二量体はZnフィンガーモチーフを介してDNAに結合して遺伝子の転写を促進する（図2）。ERが認識する主なDNA配列はGGTCAnnnTGACCであり、エストロゲン応答エレメント(estrogen response element; ERE)と呼ばれる。ERの標的遺伝子にはCCND1やTFF1、NRIP1、GREB1などが存在する<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref><ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref>。CCND1は広く細胞の増殖を促進し、TFF1は乳がん細胞の浸潤<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref>、NRIP1は乳腺の発達<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref>、GREB1は乳がん細胞の増殖に関わる<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref>。エストロゲンは骨代謝にも重要であり、骨代謝過程においてエストロゲン依存的な制御を受けるタンパク質群も同定されている<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref>。また、ERはSERMやNCoRをリクルートして転写のリプレッサーとしても機能することが報告されている<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref><ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref>。 | |||
EREを介したER依存的な経路がclassical pathwayと称される一方で、non-classical pathwayもいくつか報告されている。セカンドメッセンジャーを介したリガンド非依存的なERの活性化や膜に局在するERを介したシグナル伝達、ERと他の転写因子、例えば、AP-1やSp1、NF-κBとの相互作用を介して、ERE非依存的に遺伝子発現を制御する経路が示されている<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref>。 | |||
図2. ERα、ERβの1次構造（文献<ref name=Muramatsu2000><pubmed>10733896</pubmed></ref>より引用） | |||
2）Gタンパク質共役受容体GPR30 | |||
Gタンパク質共役受容体であるGPR30は細胞膜に局在し、17β-エストラジオールに対して高い親和性を示す。17β-エストラジオールに結合したGPR30はcAMPやERKを介した細胞内情報伝達を制御することが示されている<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref><ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref>。 | |||
ニューロステロイドとしてのエストラジオール | |||
エストロゲンの中でも17β-エストラジオールが最も活性が強く、生体におけるエストロゲン活性の大半は17β-エストラジオールによって媒介される。脳においても、末梢と同様、17β-エストラジオールはシトクロムP450アロマターゼ（CYP19A1）によってテストステロンから合成される。シトクロムP450アロマターゼは、ヒト15番染色体のq21.2領域に1つの遺伝子としてコードされている。生殖腺、骨、乳房、脂肪、血管組織、皮膚、胎盤、脳など、多くの組織で発現しているが、スプライシングにより組織特異的な転写産物が生じる。mRNA非翻訳領域をコードする第一エクソンにおける組織特異的なプロモーターが、シトクロムP450アロマターゼの組織特異的な転写に寄与する。プロモーター1.fが脳特異的プロモーターであると考えられている（図3）。尚、すべての転写産物が同一のタンパク質に翻訳される。 | |||
図3. シトクロムP450アロマターゼの部分的な遺伝子構造 | |||
未翻訳の第一エクソンにおける組織特異的なプロモーターが組織特異的な転写産物に寄与する。プロモーター1.fが脳特異的なプロモーターと考えられている。 | |||
脳はエストロゲンを合成する一方、末梢で合成されたエストロゲンが脳に供給され得る。このような生体におけるエストロゲン、およびエストロゲン合成の基質であるテストステロンの動態は、川戸らの研究グループによって研究されている<ref name=Hojo2009><pubmed>19589866</pubmed></ref>。オスラットの海馬におけるテストステロン濃度は17 nM、17β-エストラジオール濃度は8 nMであった。精巣摘出したラットの実験を行って比較したところ、海馬内のテストステロンの8割は血中から供給され，2割は海馬内で合成されることが明らかとなった。一方、メスでは海馬の17β-エストラジオール（1 nM）は血中17β-エストラジオール（0.1～0.01 nM）より10倍以上も濃度が高く、また、メスでは血中から海馬に入る17β-エストラジオールの寄与は非常に低く，海馬内合成が主である。海馬における17β-エストラジオール量はオスの方がメスより8倍も多く、性腺や血中での量比とは逆転している。これらの知見から、テストステロンは血液脳関門を透過する一方、17β-エストラジオールの血液脳関門透過性は低いと考えられる。なお、脳においてニューロンおよびアストロサイトが主に17β-エストラジオールを合成すると考えてられており、オリゴデンドロサイトやミクログリアなどの細胞種の17β-エストラジオール合成への寄与は小さい<ref name=Brann2022><pubmed>36552208</pubmed></ref>。 | |||
脳におけるステロイドホルモン合成酵素 | |||
副腎と生殖腺に存在するステロイドホルモン合成に関与する酵素のほとんどが脳でも発現している<ref name=Compagnone2000><pubmed>10662535</pubmed></ref><ref name=Do Rego2009><pubmed>19505496</pubmed></ref>。例えば、Steroidogenic Acute Regulatory protein（StAR）、translocator protein（TSPO）、シトクロムP450scc、シトクロムP450 17α、シトクロムP450アロマターゼ、および3β-hydroxy-Δ5-steroid dehydrogenase （3β-HSD）と17β-Hydroxysteroid dehydrogenases（17β-HSD）の複数のサブタイプがヒトおよびげっ歯類の脳で検出されている<ref name=Compagnone2000><pubmed>10662535</pubmed></ref><ref name=Do Rego2009><pubmed>19505496</pubmed></ref><ref name=Munetsuna2009><pubmed>19497980</pubmed></ref>。転写産物の相対数は、StAR ではウシ副腎の 1/100 ～ 1/200 程度、シトクロムP450sccでは 1/200,000 未満、シトクロムP450 17αおよび 3β-HSD では 1/10,000 ～ 1/20,000 程度である <ref name=Yamazaki2005><pubmed>16038956</pubmed></ref>。 | |||
コルチコイド合成に必要であるシトクロムP450c21、シトクロムP450 11β-1、およびシトクロムP450 11β-2も少量ではあるが脳で検出されている<ref name=Higo2011><pubmed>21829438</pubmed></ref>。脳内に豊富に発現するシトクロムP450 2Dアイソフォームは<ref name=Hiroi1998><pubmed>9555068</pubmed></ref><ref name=McFadyen1998><pubmed>9586955</pubmed></ref>、ステロイド骨格の21位を水酸化することから<ref name=Kishimoto2004><pubmed>14563706</pubmed></ref>、シトクロム P450 2Dアイソフォームはコルチコイド合成に寄与している可能性がある。雄ラットの海馬で発現している転写産物の相対数は、シトクロムP450c21では副腎の1/20,000 程度、P450 2D4では肝臓の1/20,000 程度、シトクロムP450 11β-1およびP450 11β-2では副腎の1/5,000 ～ 1/10,000程度である<ref name=Higo2011><pubmed>21829438</pubmed></ref>。 | |||
5α-還元酵素は、プロゲステロン、テストステロン、および 11-デオキシコルチコステロンをそれぞれの 5α-ジヒドロステロイドに変換する酵素である。一部の5α-ジヒドロステロイドは、3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (3α-HSD) によってさらに代謝される。5α-還元酵素と3α-HSD のアイソフォームが脳内で検出されている <ref name=Compagnone2000><pubmed>10662535</pubmed></ref><ref name=Do Rego2009><pubmed>19505496</pubmed></ref>。Baulieuらは、ステロイドホルモンの硫酸エステルもニューロステロイドに含まれると主張している<ref name=Baulieu1997><pubmed>9238846</pubmed></ref>。げっ歯類の脳にプレグネノロン硫酸エステルが存在するかどうかについては議論の余地があるが、ヒトの脳には相当量のプレグネノロン硫酸エステルとDHEA硫酸エステルが存在する <ref name=Schumacher2008><pubmed>18068870</pubmed></ref>。脳内ではsteroid sulfotransferaseとsteroid sulfataseが検出されている <ref name=Compagnone2000><pubmed>10662535</pubmed></ref><ref name=Do Rego2009><pubmed>19505496</pubmed></ref><ref name=Schumacher2008><pubmed>18068870</pubmed></ref>。 | |||
機能 | |||
1）脳の性差と性行動 | |||
産まれてすぐに去勢したラットにエストロゲンを投与すると、雄の性行動が誘導される一方で、ゴナドトロピンの分泌と雌の性行動が抑制されることが示された<ref name=Booth1977><pubmed>845532</pubmed></ref>。この知見から、脳の性分化が、精巣由来のアンドロゲンが脳内でエストロゲンへ変換されることによって起こることが示唆された。シトクロムP450アロマターゼは性的二型核で高度に発現しており<ref name=Sasano1998><pubmed>9578823</pubmed></ref><ref name=Selmanoff1977><pubmed>891467</pubmed></ref>、これら脳領域でテストステロンをエストロゲンに変換することによって、男性化や男性特有の性行動に寄与すると考えられている<ref name=McCarthy2008><pubmed>18195084</pubmed></ref>。しかし、このメカニズムは鳥類やげっ歯類の研究結果を基に提唱されたものであり、ヒトや霊長類に拡張できるかについてはまだ議論がある。 | |||
2）シナプスの構造と機能 | |||
17β-エストラジオールは、シナプスの構造や機能の調節において重要な役割を果たしていると考えられている。Runeらの研究グループは、in vitroで培養したラット海馬切片をシトクロムP450アロマターゼ阻害薬であるレトロゾールで処置して17β-エストラジオールを減少させると、スパインやシナプスの密度が減少し、シナプス前タンパク質シナプトフィジンとシナプス後タンパク質スピノフィリンの発現が低下することを示した<ref name=Kretz2004><pubmed>15229239</pubmed></ref>。レトロゾール処置によるシナプトフィジンとスピノフィリンの減少は、メスマウスの海馬においても観察されている<ref name=Zhou2010><pubmed>20097718</pubmed></ref>。 | |||
また、17β-エストラジオールと長期増強（LTP）との関連も報告されている。雄ラットの海馬スライスにレトロゾールを処置すると、海馬CA1領域のLTPの振幅が60%減少する一方、ベースラインには影響しない<ref name=Grassi2011><pubmed>21749911</pubmed></ref>。レトロゾールは、脳内でテストステロンを増加させる可能性があるが、Tozziらは、アンドロゲン受容体阻害薬が雄ラットから調製した海馬切片のLTPに影響を及ぼさないことを示している<ref name=Tozzi2019><pubmed>31866827</pubmed></ref>。従って、17β-エストラジオールは海馬CA1錐体細胞層に作用して、LTPに影響すると考えられる。 | |||
遺伝子発現変化を伴わないnon-genomic signaling pathwaysおよび遺伝子発現変化を伴うgenomic signaling pathwaysの双方が17β-エストラジオールによるシナプスの構造形成や機能の調節に関わっている。Non-genomic signaling pathwaysにおいて、AktシグナルやERKシグナルを中心としたリン酸化シグナルが主要なメカニズムであると考えられている<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref><ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref><ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref>。一方、17β-エストラジオールはCREBの活性化を介してBDNFやPDS95の発現を増大させ、シナプス可塑性を調節することも示唆されている<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref>。 | |||
3）認知機能 | |||
1996年、Lancet誌に、閉経後の女性にエストロゲンを投与すると、アルツハイマー病発症のリスクが低下するとの論文が掲載され、エストロゲンと認知機能との関連性がとりわけ注目される契機となった<ref name=Tang1996><pubmed>8709781</pubmed></ref>。また、乳がん患者におけるシトクロムP450アロマターゼ阻害剤治療に係る知見から、エストロゲンが言語および視覚学習/記憶、実行機能、処理速度に重要であることが示唆された<ref name=Bender2007><pubmed>17898668</pubmed></ref><ref name=Phillips2011><pubmed>21046229</pubmed></ref><ref name=Rocha-Cadman2012><pubmed>22677000</pubmed></ref><ref name=Underwood2018><pubmed>29264751</pubmed></ref>。また、シトクロムP450アロマターゼ阻害薬による記憶障害が可逆的であることも明らかとなった。げっ歯類を用いてより直接的な研究が実施されており、例えば、雄および雌のラットに 14日間レトロゾールを脳室内投与したところ、海馬17β-エストラジオール濃度が低下し、海馬錐体ニューロンの発火頻度が減少した。またこのとき、作業記憶と新規物体認識記憶にレトロゾール用量依存的な障害が生じた<ref name=Marbouti2020><pubmed>32882397</pubmed></ref>。同様に、雄および雌のマウスにレトロゾールを投与すると、空間記憶障害が生じた<ref name=Zhao2018><pubmed>29452160</pubmed></ref>。さらに、レトロゾール投与により記憶の固定が損なわれたマウスに外因的に E2を補充すると、記憶が回復する<ref name=Tuscher2016><pubmed>27178577</pubmed></ref>。これらの知見から、17β-エストラジオールは記憶や学習に役割を果たしていると考えらえている。 | |||
4）神経保護 | |||
エストロゲンは、アルツハイマー病やパーキンソン病、脳梗塞など、様々な要因により生じる神経障害に対して保護作用を有していることが知られている<ref name=Brann2007><pubmed>17379265</pubmed></ref>。エストロゲンの神経保護メカニズムはgenomic signaling pathwaysとnon-genomic signaling pathwaysに大別される。 | |||
17β-エストラジオールによる神経保護を媒介する遺伝子群について表1に示した。17β-エストラジオールは酸化ストレスやアポトーシス、炎症に関連する遺伝子の発現を制御することにより神経保護作用を示す。 | |||
表1. 17β-エストラジオールにより制御される遺伝子群 | |||
標的遺伝子（発現変化） 作用 | |||
SOD1(↑) 活性酸素種の除去 | |||
SOD2(↑) 活性酸素種の除去 | |||
GPx(↑) 活性酸素種の除去 | |||
Catalase (↑) 活性酸素種の除去 | |||
iNOS(↓) 反応性ラジカルの減少 | |||
nNOS(↓) 反応性ラジカルの減少 | |||
GST(↑) 活性酸素種由来反応性代謝物の除去 | |||
NQO1 (↑) 活性酸素種由来反応性代謝物の除去 | |||
Seladin-1 (↑) 抗アポトーシス | |||
Neuroglobin (↑) 抗アポトーシス、抗炎症 | |||
IL-6 (↓) 抗炎症 | |||
IP-10 (↓) 抗炎症 | |||
MMP-9 (↓) 抗炎症 | |||
Cytochrome c oxidase (↑) ミトコンドリア効率の増大 | |||
Bax(↓) 抗アポトーシス | |||
※ 文献<ref name=Ishihara2015><pubmed>25815107</pubmed></ref>より引用 | |||
17β-エストラジオールによるnon-genomic signaling pathwaysを介した神経保護には、主にキナーゼ経路が関わると考えられている。ERK経路の活性化や<ref name=Mize2003><pubmed>12488359</pubmed></ref>Akt経路の活性化<ref name=Zhang2009><pubmed>19889994</pubmed></ref>、Wntシグナル伝達の調節<ref name=Quintanilla2005><pubmed>15659394</pubmed></ref>などがメカニズムである。 | |||
また、17β-エストラジオールはミトコンドリア効率の改善<ref name=Jones2009><pubmed>18930048</pubmed></ref>や活性酸素種などの高反応性化学物質の直接消去も行う<ref name=Behl1997><pubmed>9106616</pubmed></ref>。さらに、アストロサイトのグルタミン酸動態に干渉したり<ref name=Acaz-Fonseca2014><pubmed>24444786</pubmed></ref>、ミクログリアの炎症反応を抑制したりと<ref name=Bruce-Keller2000><pubmed>11014219</pubmed></ref>、多種多様なメカニズムにより神経保護に役割を果たす。17β-エストラジオールによる神経保護メカニズムの概要を図4に示した。 | |||
図4. エストロゲンによる神経保護メカニズムの概要（文献<ref name=Ishihara2015><pubmed>25815107</pubmed></ref>を改変） | |||
引用文献 | |||
<ref name=Acaz-Fonseca2014><pubmed>24444786</pubmed></ref> | |||
<ref name=Baulieu1997><pubmed>9238846</pubmed></ref> | |||
<ref name=Behl1997><pubmed>9106616</pubmed></ref> | |||
<ref name=Bender2007><pubmed>17898668</pubmed></ref> | |||
<ref name=Booth1977><pubmed>845532</pubmed></ref> | |||
<ref name=Brann2007><pubmed>17379265</pubmed></ref> | |||
<ref name=Brann2022><pubmed>36552208</pubmed></ref> | |||
<ref name=Bruce-Keller2000><pubmed>11014219</pubmed></ref> | |||
<ref name=Compagnone2000><pubmed>10662535</pubmed></ref> | |||
<ref name=Do Rego2009><pubmed>19505496</pubmed></ref> | |||
<ref name=Eeckhoute2006><pubmed>16980581</pubmed></ref> | |||
<ref name=Filardo2000><pubmed>11043579</pubmed></ref> | |||
<ref name=Grassi2011><pubmed>21749911</pubmed></ref> | |||
<ref name=Higo2011><pubmed>21829438</pubmed></ref> | |||
<ref name=Hiroi1998><pubmed>9555068</pubmed></ref> | |||
<ref name=Hodgkinson2018><pubmed>29973689</pubmed></ref> | |||
<ref name=Hojo2009><pubmed>19589866</pubmed></ref> | |||
<ref name=Huang2002><pubmed>12145334</pubmed></ref> | |||
<ref name=Ishihara2019><pubmed>31265900</pubmed></ref> | |||
<ref name=Ishihara2015><pubmed>25815107</pubmed></ref> | |||
<ref name=Jones2009><pubmed>18930048</pubmed></ref> | |||
<ref name=Kishimoto2004><pubmed>14563706</pubmed></ref> | |||
<ref name=Kretz2004><pubmed>15229239</pubmed></ref> | |||
<ref name=Lapierre2015><pubmed>26116758</pubmed></ref> | |||
<ref name=Levenga2017><pubmed>29173281</pubmed></ref> | |||
<ref name=Lin2004><pubmed>15345050</pubmed></ref> | |||
<ref name=Lu2019><pubmed>30728170</pubmed></ref> | |||
<ref name=Maggiolini2010><pubmed>19767412</pubmed></ref> | |||
<ref name=Mao2016><pubmed>26567109</pubmed></ref> | |||
<ref name=Marbouti2020><pubmed>32882397</pubmed></ref> | |||
<ref name=McCarthy2008><pubmed>18195084</pubmed></ref> | |||
<ref name=McDevitt2008><pubmed>18534740</pubmed></ref> | |||
<ref name=McFadyen1998><pubmed>9586955</pubmed></ref> | |||
<ref name=Mize2003><pubmed>12488359</pubmed></ref> | |||
<ref name=Munetsuna2009><pubmed>19497980</pubmed></ref> | |||
<ref name=Muramatsu2000><pubmed>10733896</pubmed></ref> | |||
<ref name=Pastorelli2005><pubmed>16237733</pubmed></ref> | |||
<ref name=Phillips2011><pubmed>21046229</pubmed></ref> | |||
<ref name=Prest2002><pubmed>11919164</pubmed></ref> | |||
<ref name=Quintanilla2005><pubmed>15659394</pubmed></ref> | |||
<ref name=Rocha-Cadman2012><pubmed>22677000</pubmed></ref> | |||
<ref name=Ryan1959><pubmed>13630892</pubmed></ref> | |||
<ref name=Samavat2015><pubmed>24784887</pubmed></ref> | |||
<ref name=Sasano1998><pubmed>9578823</pubmed></ref> | |||
<ref name=Sawada1998><pubmed>9843162</pubmed></ref> | |||
<ref name=Schumacher2008><pubmed>18068870</pubmed></ref> | |||
<ref name=Selmanoff1977><pubmed>891467</pubmed></ref> | |||
<ref name=Shang2000><pubmed>11136970</pubmed></ref> | |||
<ref name=Sweatt2001><pubmed>11145972</pubmed></ref> | |||
<ref name=Tang1996><pubmed>8709781</pubmed></ref> | |||
<ref name=Tozzi2019><pubmed>31866827</pubmed></ref> | |||
<ref name=Tuscher2016><pubmed>27178577</pubmed></ref> | |||
<ref name=Underwood2018><pubmed>29264751</pubmed></ref> | |||
<ref name=Yamazaki2005><pubmed>16038956</pubmed></ref> | |||
<ref name=Yamazaki T2014><pubmed> | |||
<ref name=Zhang2009><pubmed>19889994</pubmed></ref> | |||
<ref name=Zhao2018><pubmed>29452160</pubmed></ref> | |||
<ref name=Zhou2010><pubmed>20097718</pubmed></ref> | |||