「Na+/K+-ATPアーゼ」の版間の差分

担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）

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英：Sodium-potassium ATPase　独：Natrium-Kalium-ATPase　仏：ATPase sodium-potassium<br>

同義語：Na⁺, K⁺-ATPアーゼ、ナトリウムポンプ

　このような一連の研究によって同定されたNa⁺,K⁺-ATPaseは、細胞におけるNa⁺, K⁺輸送系の一部であることが確認され、その発見に対してSkouは1997年にノーベル化学賞を授与された<ref name=Skou1998><pubmed>9877230</pubmed></ref>[4]。Na⁺,K⁺-ATPaseは、ATP加水分解の際にその末端リン酸（Phosphate）が活性中心に転移した自己リン酸化中間体を形成する<ref name=Post1973><pubmed>4270326</pubmed></ref>[5]。この特徴的ATP加水分解機構が、のちにP-type ATPaseと呼ばれる能動輸送体ファミリーの由来である<ref name=Axelsen1998><pubmed>9419228</pubmed></ref>[6]<ref name=Palmgren2023><pubmed>37838176</pubmed></ref>[7]。

== 構造 ==

=== α-サブユニット ===

== サブファミリー ==

　P-type ATPaseは、カチオンから脂質にわたる広範な輸送基質を、よく保存されたATP加水分解機構によって能働輸送する膜タンパク質の一群である。初めて同定されたNa⁺,K⁺-ATPaseに続き、近縁のH⁺,K⁺-ATPase<ref name=Ganser1973><pubmed>4351147</pubmed></ref>[21] やCa²⁺-ATPase<ref name=Bastide1973><pubmed>4357737</pubmed></ref>[22] が次々と同定され、いまでは配列相同性や輸送基質の種類によってP1~P5までのサブタイプとして分類される大きなファミリーを形成している<ref name=Axelsen1998><pubmed>9419228</pubmed></ref>[6]<ref name=Palmgren2023><pubmed>37838176</pubmed></ref>[7]。この中でNa⁺,K⁺-ATPase はP2Cタイプに分類される。ヒトのNa⁺,K⁺-ATPaseはα-サブユニットについて4つ(α1 ~ α4、ATP1A1 ~ ATP1A4)、β-サブユニットでは3つ(β1 ~ β3、ATP1B1 ~ ATP1B3)のアイソフォームが存在し、その組み合わせによってαβ複合体に多様な機能をもたらしている。これに加え哺乳類では7つのFXYD(FXYD1 ~ FXYD7)が組織特異的に発現し、複合体の性質を適切に調節していると考えられている。α-サブユニットのアイソフォームは高い相同性を持ち、α1 ~ α3の間では約87%、α4では少し低い78%のアミノ酸が同一である。それぞれのアイソフォームは異なる反応速度論的な性質を有し、例えばα1はK⁺に対する親和性が比較的高く、一方でα3はNa⁺に対する親和性が低い。これに加え、β-サブユニットやFXYDが発現部位や機能を調節することで、細胞はその機能に適したNa⁺,K⁺-ATPase 複合体を利用している<ref name=Clausen2017><pubmed>28634454</pubmed></ref>[23]。

== 機能 ==

=== 分子機能 ===

　原理的にイオンチャネルはゲートが1つあれば、その開閉を制御することでイオンの透過を制御できる。実際には多くのイオンチャネルが2つのゲート（電位依存的に開くactivation gateとそれとは独立なinactivation gate）を持ち、これらが両方開いた時にのみイオンが流れる。イオンポンプも同様にイオン選択経路とみなすことができるが、この経路へのアクセスは、開閉する少なくとも2つのゲートによって制御され、これらは決して同時に開くことはないという制限が必要である。ゲートは交互に開閉し、輸送されるイオンは一方のゲートが開いている間に膜の片側から経路に入り、最初のゲートが閉じた後、もう一方のゲートが開いている間に膜の反対側から出ることができる。

　これらの能動輸送酵素(Enzyme)は内向きでNa⁺に高い親和性を示すE1状態と、外向きでK⁺に対して高親和性のE2状態（これらに加えてそれぞれがリン酸化されたE1P、E2P状態）をサイクルすることによって、2種類のカチオンを交互に輸送する。細胞内に向けてゲートを開いたE1に対して細胞内からNa⁺が結合することで[3Na⁺･E1]、ATPの加水分解が誘発され、ATPの末端のリン酸がPドメインに普遍的に保存されたDKTGT配列中のアスパラギン酸残基に転移したリン酸化中間体E1Pを形成する[(3Na⁺)E1P]。このときNa⁺はカチオン結合サイトに閉塞され、細胞内からも細胞外からもアクセスできない状態になる。E1Pが自発的にE2Pへと変換される過程で、細胞外へのゲートが開き、カチオン結合サイトのNa⁺に対する親和性が低下することで3つのNa⁺が細胞外へと排出される。Na⁺排出後のE2Pの空になったカチオン結合サイトは、K⁺に対して高い親和性を示す状態になっており、ここに細胞外から2つのK⁺が結合することで、細胞外のゲートが閉じ、これが細胞内ドメインに伝わることで脱リン酸化が誘発され、K⁺を閉塞したE2へと移行する[(2K⁺)E2]。E2は自発的にE1へと変換され、この過程でK⁺が細胞内に遊離し、再びNa⁺が結合することでサイクルが繰り返される。

=== 生体機能 ===

　神経細胞でのNa⁺, K⁺濃度勾配の形成を司るという性質から、アイソフォームの変異が神経疾患の患者から見つかっている。

=== α1-サブユニット ===

=== α2-サブユニット===