「フォリスタチン」の版間の差分

　フォリスタチン遺伝子はヒトを含めて種間でよく保存されており、６個のエクソンで構成されている。分子内にシステインに富んだ３個のフォリスタチンドメイン (FSD)を持つ糖付加ポリペプチドをコードする。６番目のエクソンのスプライシングの違いにより、FS315とFS288の２つのバリアントが産生される。さらに分解産物であるFS303も生体内に確認されている（'''図1'''）。FS288は細胞との結合性が高く、アクチビン結合能と阻害活性がFS315より強い <ref name=Shimasaki1988><pubmed>3380788</pubmed></ref> <ref name=Hashimoto1997><pubmed>9153241</pubmed></ref>。

　アクチビン・フォリスタチンは1：2のモル比率で結合する。アクチビンの二量体に2つのフォリスタチン分子が囲い込むように結合する（'''図2、3'''）。アクチビンのフォリスタチンへの親和性はアクチビン受容体よりも強い。FSD1とFSD2でアクチビンのII型受容体への結合領域をふさぎ込む形をとる。FSNドメインは、主にI型受容体への結合領域をカバーしている <ref name=Greenwald2004><pubmed>15304227</pubmed></ref>。FSNドメインは、2分子目のフォリスタチンのFSD3と相互作用する<ref name=Cash2012><pubmed>22052913</pubmed></ref>(図3)。こういった機構によって、アクチビンはフォリスタチンに完全に包み込まれ、受容体に結合できずシグナル伝達は遮断された状態になる <ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref> <ref name=Harrington2006><pubmed>16482217</pubmed></ref> <ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>。３番目のカルボキシル側のFSD3を欠損させてもアクチビン結合は保たれているが、1：1の結合になる <ref name=Cash2012><pubmed>22052913</pubmed></ref>。FSNドメインを保持しつつFSD1を連結させた人為的変異体は、アクチビンとの結合は欠くが、マイオスタチンとの結合と阻害活性は保たれており筋肉量を増加させる作用を持つ <ref name=Nakatani2011><pubmed>21205933</pubmed></ref><ref name=Nakatani2008><pubmed>17893249</pubmed></ref><ref name=Cash2012a><pubmed>22593183</pubmed></ref>

　TGF-βファミリーに結合するフォリスタチンのファミリー分子としては、FSTL3(FLRG)が知られている。FSTL3は263個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、FSTL3はフォリスタチンと異なり、N末端ドメイン(FSN)と2つのFSドメイン (FSD1, FSD2)しか待たない（図1）。TGF-βファミリーとの結合特性はフォリスタチンと類似している <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref> <ref name=Sidis2006><pubmed>16627583</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2001><pubmed>11451568</pubmed></ref>。FSTL3の場合は、FSNでI型受容体結合部位をふさぎ、FSD1, FSD2でII型受容体との結合を阻害する。なお、FSTL3のFSD2のみでアクチビンに結合でき、アクチビンを精製することが可能である <ref name=Tsuchida2000><pubmed>11010968</pubmed></ref> <ref name=Arai2006><pubmed>16737827</pubmed></ref>。FSTN3のFSNはマイオスタチンとの結合に関与しリガンドの特異性に寄与する {Cash, 2012 #161}。質量分析解析によりFSTN3は血液中でマイオスタチンと結合することが報告されている <ref name=Hill2002><pubmed>12194980</pubmed></ref>。アクチビンやマイオスタチンがフォリスタチン、FSTN3から遊離する機構は不明点が多いがプロテアーゼであるトロイド(Tolloid)の関与が報告されている <ref name=Walker2018><pubmed>29348202</pubmed></ref>。フォリスタチンとFSTL3以外にもFSドメインを持つ分子は存在するがアクチビン結合活性は詳しく検証されていない。

| フォリスタチンとアクチビンの複合体 || 2B0U, 2ARP, 2P6A || <ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref> <ref name=Lin2006><pubmed>16885528</pubmed></ref> <ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>

<ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref> <ref name=Lin2006><pubmed>16885528</pubmed></ref> <ref name=Lerch2007><pubmed>17409095</pubmed></ref>（図2、３）

　フォリスタチンやFSTN3はマイオスタチン阻害作用も強力であり、筋肥大効果が期待できる。そのため、遺伝性筋疾患の治療にこれらを利活用する研究が推進されている。フォリスタチンの骨格筋特異的な遺伝子強制発現マウスは顕著な筋肥大を示す <ref name=Lee2001><pubmed>11459935</pubmed></ref>。以前より、マイオスタチンKOマウスは顕著な筋肥大を示すことが知られていたが、フォリスタチン過剰発現マウスと組合わせることでさらに筋量が増す <ref name=McPherron1997><pubmed>9139826</pubmed></ref> <ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref> <ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。これらの結果から、フォリスタチンは生体内でマイオスタチンとアクチビンの両者を阻害し、アクチビンも筋量調節に寄与すると考察されている。血液中のアクチビン濃度は齧歯類より霊長類の方が４倍程度高いが共に1ng/ml以下である。逆に、マイオスタチンの血液濃度はマウスでは40ng/ml程度と高いが霊長類やラットでは10ng/ml以下とされている。マウスでマイオスタチン阻害が強力に筋肥大を示すのはその高い血中濃度のためと推測されている <ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref>。様々なアプローチによるマイオスタチン阻害が考えられるが、フォリスタチンやFSTN3もその有力な候補である<ref name=Tsuchida2009><pubmed>19538713</pubmed></ref><ref name=Saitoh2020><pubmed>31874826</pubmed></ref> <ref name=Lee2021><pubmed>33938454</pubmed></ref><ref name=Ozawa2021><pubmed>34113826</pubmed></ref>。

　ヒトへのマイオスタチン阻害剤投与の治験では筋肥大効果は奏功を示していないのが現状である <ref name=Wagner2020><pubmed>32773450</pubmed></ref> <ref name=Suh2020><pubmed>32911580</pubmed></ref>。ヒトを含めた霊長類では、筋肉量の調節はアクチビンとマイオスタチンの両者によって制御されている可能性が示唆されており、アクチビンAがより重要ではないかと考察されている <ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref>。

フォリスタチンが持つマイオスタチンおよびアクチビン阻害活性を利用して、筋ジストロフィーなどの神経筋疾患への治療応用が期待されている。ウイルスベクターを用いた方法や安定性を増すために免疫グロブリンとの融合タンパク質や一部のドメイン構造のみを利用した手法が試みられている <ref name=Kota2009><pubmed>20368179</pubmed></ref><ref name=Rodino-Klapac2009><pubmed>19208403</pubmed></ref>。脊髄性筋萎縮症 (SMA, spinal muscular atrophy)やサルコペニアに対してマイオスタチン/アクチビン阻害療法が有効である可能性があり <ref name=Crawford2024><pubmed>38330285</pubmed></ref> <ref name=Servais2024><pubmed>39408601</pubmed></ref> <ref name=Bromer2025><pubmed>39887865</pubmed></ref>、今後の研究の展開に期待したい。

• 参考文献