「アクチビン」の版間の差分

英：activin

{{box|text=　アクチビンは、下垂体前葉細胞から卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を促進する分子として発見されたTGF-βファミリーに属するポリペプチドである。アクチビンは、アクチビンβ鎖のホモ二量体またはヘテロ二量体として存在し、共通したβ鎖サブユニットを持つインヒビンとは異なる生理作用を示す。主要なサブファミリーにはアクチビンA、B、ABがあり、肝臓特異的なアクチビンC、Eも知られている。アクチビンは、神経内分泌系や細胞の分化誘導に関与するペプチドホルモンであり、細胞分化、アポトーシス、初期発生、細胞周期調節、創傷治癒、免疫調節など多様な生理作用を持つ。特に神経系においては記憶調節や神経栄養因子様の作用があり、疾患との関連も注目されている。}}

== アクチビンとは ==

　アクチビンは、下垂体前葉細胞からの卵胞刺激ホルモン(FSH)分泌を抑制するインビビンをブタ卵胞液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された <ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。

　アクチビン/インヒビン/フォリスタチン系は神経内分泌系、下垂体制御系で重要な生理作用を持つ。生殖腺由来のインヒビンはフィードバック調節による下垂体での作用が主要であり低濃度でFSH産生を抑制する。これはFSHの基礎分泌がアクチビンにより維持されており、それをインヒビンがアンタゴニストとして作用し、それを阻害するためと考えられている。アクチビンの作用は産生組織周辺のオートクライン作用あるいはパラクリン作用が主体である。例えば、下垂体内ではオートクライン作用でFSHの転写や分泌を調節している。卵巣顆粒膜細胞では、アクチビンはプロゲステロン産生やLH受容体を増加させ黄体化を促進する。この作用は主としてパラクライン作用と考えられている。アクチビンは多くの組織で産生され、視床下部―下垂体―生殖腺以外の組織でも多彩な機能を発揮する。神経系でもアクチビンは極めてユニークな作用を発揮する。

== 構造 ==

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! 構造 !! PDB !! 参考文献

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| アクチビンAとアクチビンII型受容体 (ACVR2A, ActRIIA) 複合体 || 7U5P || <ref name=Chu2022><pubmed>35643319</pubmed></ref>

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| アクチビンAとフォリスタチン複合体 || 2B0U || <ref name=Cash2009><pubmed>19644449</pubmed></ref><ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref>

== サブファミリー ==

　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA，B，ABである。TGF-βスーパーファミリーに属する細胞増殖分化因子である。TGF-βスーパーファミリーには、多くのリガンドが知られており、TGF-βサブグループ、BMP（骨形成因子）サブグループ、アクチビン/nodalサブグループに大別される。構造上、アクチビンは、マイオスタチン、GDF11に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。肝臓特異的な発現をするアクチビンCとアクチビンEは代謝調節に関与している。すべてTGF-βスーパーファミリーに属するポリペプチド型の細胞増殖分化制御因子である。

== アクチビン受容体 ==

　アクチビンを含めたTGF-βファミリーの受容体は、1回膜貫通型で細胞内にセリン/スレオニンキナーゼの構造を有する（'''図4'''）。I型受容体とII型受容体が存在する。アクチビンは、II型受容体の細胞外領域に結合する。II型受容体は恒常的にリン酸化されている。I型受容体は単独ではアクチビンへの結合は示さないが、アクチビン/II型受容体の複合体に会合する。アクチビンが結合すると、受容体各々の二量体が会合したヘテロ四量体として機能している。II型受容体としては、ActRIIA(ACVR2A)が発現クローニングの手法でTGF-βファミリーの受容体として最初に同定された。その後、ActRIIB(ACVR2B)が発見された <ref name=Mathews1991><pubmed>1646080</pubmed></ref> <ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2008><pubmed>17878607</pubmed></ref>。ACVR2AとACVR2Bの両者はアクチビンのII型受容体として働く。I型受容体は、ALK(activin-receptor like kinase)と総称され、ALK1~7まで存在する。アクチビンのI型受容体は、主にALK4(ActRIB, ACVRIB)であり、アクチビンA, ABのシグナルを伝達する。アクチビンBに関しては、その生理活性がアクチビンAより弱いことが知られていたが、II型受容体への結合が弱いためと考えられている。そして、I型受容体として主としてALK7(ACVR1C、ActRIC)を活性化する <ref name=Bernard2006><pubmed>17040568</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2004><pubmed>15196700</pubmed></ref>(Table 1)。ALK7(ACVR1C)は神経系と脂肪組織での発現が高く、アクチビンB以外に、GDF3 (growth differentiation factor 3), GDF1, nodalの受容体としても働く <ref name=Reissmann2001><pubmed>11485994</pubmed></ref> <ref name=Bertolino2008><pubmed>18480258</pubmed></ref>。GDF3, GDF1, Nodalの場合はEGF-CFCファミリーに属するcriptoまたはcrypticが補助因子として受容体の活性化に寄与する。

　アクチビン受容体にはスプライシングの違いによるアイソフォームが存在する。ActRIIA(ACVR2A)には、神経系特異的なActRIIA-Nが知られている <ref name=Shoji1998><pubmed>9610356</pubmed></ref>。ActRIIB(ACVR2B)にも4種のスプライシングバリアントが報告されている <ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref>。ActRIB (ACVRIB)には下垂体腺腫特異的バリアントが存在する。カルボキシル末端欠損型が見られ、優性阻害体として作用する <ref name=Alexander1996><pubmed>8636304</pubmed></ref>。ActRIC(ACVR1C)にもバリアントが知られている <ref name=Roberts2003><pubmed>12606401</pubmed></ref>。

細胞外では、アクチビンの結合タンパク質としてフォリスタチンが知られている。フォリスタチンは、細胞外でアクチビンと2:1（フォリスタチン2分子にアクチビン1分子）で結合しその機能を阻害する。

== 発現 ==

== 機能 ==

　ラット下垂体前葉細胞では主にオートクリンの機構で作用する。阻害抗体でFSH分泌が抑制されることから下垂体ではアクチビンBが自己分泌機能により基礎的なFSH分泌・産生を主に調節している <ref name=Corrigan1991><pubmed>1900235</pubmed></ref> <ref name=Bilezikjian1993><pubmed>8243276</pubmed></ref>。FSHβ鎖サブユニットのmRNA発現を安定化させFSH分泌を促す作用を持つ <ref name=Justice2011><pubmed>21700720</pubmed></ref>。パラクリン作用で下垂体内の他のホルモン分泌にも寄与する可能性がある。アクチビンの存在する組織にはフォリスタチンが存在し作用を調節している。アクチビンのシグナルでフォリスタチンの発現は上昇する。アクチビンの生理作用として、生殖腺顆粒膜細胞や膵内分泌細胞の分化促進，赤芽球分化促進，肝細胞や免疫B細胞のアポトーシス誘導，神経細胞の保護作用を列挙することができる。神経細胞の生存因子としても精製されている <ref name=Schubert1990><pubmed>2330043</pubmed></ref>。

=== 神経系での機能 ===

　海馬などに見られる興奮性シナプスには、神経伝達物質の受け取り側のポストシナプスに樹状突起の棘（スパイン）と呼ばれる構造が存在し、記憶素子として重要である。アクチビンには、スパインのネック（首部分）を伸長させる効果と各スパインに接触するプレシナプス数を増加させる作用がある <ref name=Shoji-Kasai2007><pubmed>17940062</pubmed></ref>。この効果は、Erk1/2のリン酸化を介している。

ACVR1C(ALK7)は、アクチビン特に、アクチビンB, ABのシグナルを仲介する受容体である。ACVR1Cは海馬を含めた中枢神経での発現が高い。運動負荷を与えると、CA1領域を含めた背側海馬での発現が上昇し、記憶に関与する分子として作用するとの報告がある <ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref> <ref name=LaTour2024><pubmed>39137861</pubmed></ref>。主に記憶の固定化における空間的記憶と認知機能を評価する試験として、物体位置記憶(OLM, object location memory)がある。物体の位置を記憶させ、後で再認識する能力の評価法である。主に記憶の固定化における空間的記憶と認知機能を評価する試験である。増加したACVR1Cは、記憶の固定化、LTPに寄与すること、阻害剤でそれが抑制されることから記憶に深く関わる分子と考えられている。こうしたACVR1Cの発現挙動はBDNF(brain-derived neurotrophic factor)と類似している。自発的運動と長期増強やシナプス可塑性をつなぐ数少ない遺伝子である。アルツハイマーモデル動物や老化モデルの海馬ではACVR1Cが低下しており、強制発現させると記憶機能の回復が見られた <ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref>。

　シナプスタッギングは、特定のシナプスが可塑的変化を維持するために「タグ（標識）」を形成し、その後のタンパク質合成依存的なL-LTPを形成する過程である(シナプスタグ仮説は関連項目を参照。)。アクチビン受容体の一つであるACVR1Cが、シナプスタッギングによる可塑性と長期増強の両者に関与する機構が想定されている <ref name=Keiser2024><pubmed>38714691</pubmed></ref><ref name=Park2017><pubmed>28927503</pubmed></ref>。

　アクチビンのツメガエル胚のアニマルキャップ刺激による強力な中胚葉誘導作用は関連研究を大きく進展させた。アクチビンの濃度依存的に様々な臓器形成を誘導することが可能なことが明らかになっており、再生医療の発端であったと言える <ref name=Asashima2024><pubmed>38295873</pubmed></ref>。

=== 骨格筋への作用 ===

　アクチビンと構造上類似したマイオスタチンは骨格筋により産生され全身の骨格筋に作用し筋肉量を負に調節していることが、マウス、家畜牛、羊、魚類で確認されている <ref name=Kresak2023><pubmed>36642816</pubmed></ref><ref name=Lee1999><pubmed>10508689</pubmed></ref>。マイオカインの１種である。アクチビンも筋量を調節しており、特にヒトを含めた霊長類ではマイオスタチンと共にアクチビンが筋量を調節している可能性が高い <ref name=Latres2017><pubmed>28452368</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17726519</pubmed></ref><ref name=Lee2010><pubmed>20810712</pubmed></ref>。

　アクチビンと関連する受容体については、遺伝子破壊ノックアウト(KO)マウスが作製され解析されている。

* [[BDNF]]

* [[S-SCAM]]

* [[シナプスタグ]]