「アクチビン」の版間の差分

== アクチビンとは ==

　アクチビンは、[[下垂体前葉]]細胞からの[[卵胞刺激ホルモン]]([[FSH]])分泌を抑制する[[インビビン]]を[[ブタ]][[卵胞]]液から精製する過程で、インヒビンとは逆にFSHの分泌を促進する分子として偶然に発見された<ref name=Ling1986><pubmed>3086749</pubmed></ref><ref name=Vale1986><pubmed>3012369</pubmed></ref>。

　内分泌の要である[[視床下部]]―下垂体―[[生殖腺]]系では、視床下部由来の[[性腺刺激ホルモン放出ホルモン]] ([[gonadotropin-releasing hormone]]; [[GnRH]])が下垂体前葉からの[[ゴナドトロピン]](FSH, [[黄体形成ホルモン]] ([[lutenizing hormone]]; LH))の分泌を促進し、<u>生殖腺での[[ステロイド]]産生と成熟</u>を促す。生殖腺では[[エストロゲン]]などのステロイドホルモンやFSH, LHが視床下部への[[ネガティブ・フィードバック]]機構でGnRH産生を抑制している。生殖腺由来の非ステロイド性の分子が下垂体前葉からのFSHの産生や分泌を特異的に抑制する機構が提唱されていた。これが1932年に提唱されたインヒビン仮説である<ref name=McCullagh1932><pubmed>17815236</pubmed></ref>。1985年になるとインヒビンがブタ卵胞液からタンパク質として精製され、その存在が証明された<ref name=Makanji2014><pubmed>25051334</pubmed></ref>。このインヒビン精製の過程で、逆にFSHの分泌を促進するペプチドも発見されアクチビンと命名された。その後、[[卵巣]]、卵胞液、[[フォリスタチン]]/アクチビンを複合体として精製することで、アクチビンBも生体内で存在することが証明されている。

　生殖腺由来のインヒビンはフィードバック調節による下垂体での作用が主要であり低濃度でFSH産生を抑制する。これはFSHの基礎分泌がアクチビンにより維持されており、それをインヒビンがアンタゴニストとして作用し、それを阻害するためと考えられている。　

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[[ファイル:2arv.pdb|サムネイル|'''図2. アクチビンの立体構造'''<br>[https://www.rcsb.org/structure/2ARV PDB 2ARV]。]]

== 構造 ==

=== サブユニット構成 ===

== サブファミリー ==

　一般的に単にアクチビンと表記される場合は、アクチビンAを示すことが多い。主要な二量体のアクチビンはアクチビンA、B、ABである。TGF-βスーパーファミリーには、多くが知られており、TGF-βサブグループ、[[骨形成因子]] ([[bone morphogenetic protein]]; [[BMP]])サブグループ、アクチビン/[[ノーダル]]サブグループに大別される。構造上、アクチビンは、[[マイオスタチン]]、[[成長分化因子11]] ([[growth differentiation factor 11]]); [[GDF11]])に類似している。アクチビンを構成するアクチビンβ鎖はそれぞれ9個のシステインを持つが、多くのTGF-βファミリーに属する分子で保存されている。そのうちの1つのシステインがアクチビンβ鎖の二量体形成に寄与し、他のシステインはサブユニット内のジスルフィド結合に関与し二量体の安定化を支持している。サブファミリーとして、アクチビンには、アクチビンβ鎖を共有した阻害因子のインヒビンが存在することがTGF-βスーパーファミリーの中でユニークである。肝臓特異的な発現をするアクチビンCとアクチビンEは代謝調節に関与している。

== アクチビン受容体 ==

=== I型受容体 ===

=== II型受容体 ===

　アクチビンは、II型受容体の細胞外領域に結合する。II型受容体は恒常的にリン酸化されている。I型受容体は単独ではアクチビンへの結合は示さないが、アクチビン/II型受容体の複合体に会合する。アクチビンが結合すると、受容体各々の二量体が会合したヘテロ四量体として機能している。II型受容体としては、[[ActRIIA]] (ACVR2A)が[[発現クローニング]]の手法で最初に同定された。その後、[[ActRIIB]] (ACVR2B)が発見された<ref name=Mathews1991><pubmed>1646080</pubmed></ref><ref name=Attisano1992><pubmed>1310075</pubmed></ref><ref name=Tsuchida2008><pubmed>17878607</pubmed></ref>。ACVR2AとACVR2Bの両者はアクチビンのII型受容体として働く。

===アクチビン-受容体の結合の構造基盤===

　アクチビン・I型受容体・II型受容体複合体は、1:2:2の比率で複合体を形成する。I型受容体はアクチビン二量体のくぼみの部分に、II型受容体にはナックル領域に結合する<ref name=Greenwald2004><pubmed>15304227</pubmed></ref><ref name=Thompson2003><pubmed>12660162</pubmed></ref>。

| アクチビンAとアクチビンII型受容体 (ACVR2A, [[ActRIIA]]) 複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/7U5P 7U5P] ||<ref name=Chu2022><pubmed>35643319</pubmed></ref>

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| アクチビンAとフォリスタチン複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/2B0U 2B0U] ||<ref name=Cash2009><pubmed>19644449</pubmed></ref><ref name=Thompson2005><pubmed>16198295</pubmed></ref>

| アクチビンAとFSTL3（FLRG）複合体 || [https://www.rcsb.org/structure/3B4V 3B4V] ||<ref name=Stamler2008><pubmed>18768470</pubmed></ref>

|}

===細胞内情報伝達===

　アクチビンがII型受容体の細胞外領域と結合しI型受容体と複合体を形成すると、I型受容体の細胞内領域にある[[グリシン]]/[[セリン]]に富んだGS領域がII型受容体によりリン酸化を受ける。アクチビンの細胞内シグナルは、受容体の下流ではTGF-β型のSmadである[[Smad2]]/[[Smad3|3]]をリン酸化し、[[Smad4]]と共に[[核]]移行し様々な[[転写活性因子]]と相互作用し転写を調節している（'''図5'''）。フィードバックにより、抑制型Smadである[[Smad6]]/[[Smad7|7]]で阻害される。アクチビンのI型受容体(ACVR1BとACVR1C)はTGF-βのI型受容体である[[ALK5]]と構造及び機能面で類似しており、細胞内シグナルもTGF-βと共通点が多い<ref name=Tsuchida2008><pubmed>17878607</pubmed></ref>。

　アクチビンAの[[mRNA]]やタンパク質は多くの組織で発現が確認される。神経系では、海馬では[[CA1]], [[CA3]], [[歯状回]]での発現が確認されている。[[長期増強]]([[long-term potentiation]]; [[LTP]])誘導刺激で、海馬での発現が顕著に上昇する<ref name=Andreasson1995><pubmed>8596648</pubmed></ref><ref name=Inokuchi1996><pubmed>8612762</pubmed></ref><ref name=Tretter1996><pubmed>8905672</pubmed></ref>。

== 機能 ==

　アクチビンの[[ツメガエル]]胚の[[アニマルキャップ]]刺激による強力な[[中胚葉]]誘導作用は関連研究を大きく進展させた。アクチビンの濃度依存的に様々な臓器形成を誘導することが可能なことが明らかになっており、再生医療の発端であったと言える<ref name=Asashima2024><pubmed>38295873</pubmed></ref>。

=== 骨格筋===