「スフィンゴミエリン」の版間の差分

{{box|text=　スフィンゴミエリンとは、スフィンゴイド塩基に脂肪酸がアミド結合した構造を持つ、哺乳動物細胞膜の主要構成スフィンゴリン脂質である。}}

[[ファイル:Kobayashi sphingomyelin Fig2.png|サムネイル|'''図2. スフィンゴミエリン生合成経路'''<br>スフィンゴミエリンとその前駆体、反応を担う酵素とその阻害剤をそれぞれ、黒、青、赤字で示す。]]

==== 髄鞘====

　[[アルツハイマー病]]において、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルが、γ―セクレターゼの活性制御を通して、[[アミロイド&beta;前駆体タンパク質]]（[[APP]]）の[[アミロイド&beta;]]（[[A&beta;]]）への切断をコントロールすること、また異なる切断産物が代謝酵素の制御を通じて、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルを変化させることが報告されている<ref name=Grimm2005><pubmed>16227967</pubmed></ref>。

==== 骨疾患====

　ヒト免疫不全症候群ウイルス1型 (HIV-1, human immunodeficiency virus type-I)は、エンベロープウイルスであり、複製されたウイルスは、感染細胞の細胞膜で形成、出芽し、細胞外へ放出される。ウイルスエンベロープのリピドミクス解析では<ref name=Aloia1993><pubmed>8389472</pubmed></ref><ref name=Brugger2006><pubmed>16481622</pubmed></ref><ref name=Chan2008><pubmed>18799574</pubmed></ref><ref name=Lorizate2013><pubmed>23279151</pubmed></ref><ref name=Mucksch2019><pubmed>31776383</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンが感染細胞の細胞膜に比べ濃縮されていることが報告されている<ref name=Chan2008><pubmed>18799574</pubmed></ref><ref name=Lorizate2013><pubmed>23279151</pubmed></ref>114]。これらの結果は、スフィンゴミエリン、コレステロールに特異的に結合するタンパク質（脂質プローブ）と先端顕微鏡技術の使用によって確認され、スフィンゴミエリン やコレステロールが細胞膜上のウイルス形成部位に濃縮されることが観察されている<ref name=Favard2019><pubmed>31616784</pubmed></ref><ref name=Sengupta2019><pubmed>30936472</pubmed></ref><ref name=Tomishige2023><pubmed>37990014</pubmed></ref>。セラミド合成酵素阻害剤fumonisin B1処理は、産生されたウイルスの感染性を減少する<ref name=Brugger2006><pubmed>16481622</pubmed></ref>。宿主由来の中性スフィンゴミエリナーゼ（nSMase2）がウイルスに取り込まれ、その活性がウイルス成熟に重要であることが報告された<ref name=Waheed2023><pubmed>37406093</pubmed></ref><ref name=Yoo2023><pubmed>37406092</pubmed></ref>。nSMase2の薬理的、遺伝的阻害は、ウイルスプロテアーゼ活性低下によるウイルス成熟を阻害し、ウイルスの感染性を低下させる<ref name=Waheed2023><pubmed>37406093</pubmed></ref><ref name=Yoo2023><pubmed>37406092</pubmed></ref>。

　C型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus）のエンベロープのリピドミクス解析によって、スフィンゴミエリン、コレステロールエステルが濃縮されている一方で、PC、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルイノシトール（PI）などが減少していることが明らかになっている<ref name=Merz2011><pubmed>21056986</pubmed></ref>。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルスの取り込みを阻害し、ウイルスの感染性を低下する<ref name=Aizaki2008><pubmed>18367533</pubmed></ref>。また、細胞のスフィンゴ脂質生合成の阻害剤処理は、ウイルス産生を阻害する<ref name=Aizaki2008><pubmed>18367533</pubmed></ref>。

　ウエストナイルウイルス（WNV）のエンベロープには、スフィンゴミエリンが濃縮されている<ref name=Martin-Acebes2014><pubmed>25122799</pubmed></ref>。感染細胞のnSMase阻害剤処理は、WNVの産生を減少する。WNVの感染はaSMase欠損マウスや、ニーマンピックA患者由来の細胞など、スフィンゴミエリンが蓄積していると考えられる細胞で増加する<ref name=Martin-Acebes2016><pubmed>26764042</pubmed></ref>。培養細胞へのスフィンゴミエリンの添加は、WNV感染を増加する一方で、スフィンゴミエリン合成阻害剤処理は、WNV感染を減少する。共焦点顕微鏡観察では、WNV感染細胞においてスフィンゴミエリンとWNV double-strand RNAが共局在する。このようにスフィンゴミエリンは、WNVの異なる二つのステップに重要な役割を果たしている。

インフルエンザA型ウイルス（IAV）もまた、感染細胞の細胞膜上の脂質マイクロドメイン“脂質ラフト”の感染と出芽への関与が報告されている<ref name=Eierhoff2010><pubmed>20844577</pubmed></ref><ref name=Verma2018><pubmed>30453689</pubmed></ref>。スフィンゴミエリン特異的な関与については、遺伝的あるいは薬理的にスフィンゴミエリンS1を阻害した細胞では、新しいウイルス粒子の成熟と産生が遅れることが報告されている <ref name=Tafesse2013><pubmed>23576732</pubmed></ref>。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、感染性を低下し、ウイルスの膜への付着と細胞内への取り込みを阻害した。また、細胞のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルス感染、取り込みを減少し、細胞への外来性のスフィンゴミエリン添加は感染を亢進した<ref name=Audi2020><pubmed>32425895</pubmed></ref>。またスフィンゴミエリンとコレステロールの複合体に特異的に結合するタンパク質、NakanoriによりMDCK細胞からのウイルスの出芽が抑えられた<ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref>

　aSMaseと酸性セラミダーゼ（aCDase）が、炎症性サイトカインTNF-やIL-1刺激に応じたIL-6やCC-chemokine ligand5 (CCL5)の産生を正に調節する一方で、スフィンゴシンキナーゼ（SphK2）は負に調節していることが示されている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。すなわち、スフィンゴシンがCCL5の産生に重要であることが示唆されている。CCL5の過剰産生は、動脈硬化、喘息やがんを含む疾患に関連付けられている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。臨床では、血清中のaSMaseレベルにより全身性の炎症進展のリスクがある患者の死亡率を予見しうることが報告されている<ref name=Kott2014><pubmed>25384060</pubmed></ref>。

　Sgms2-ノックアウトマウスでは、スフィンゴミエリンレベルが減少するが、インスリン感受性が亢進し、高脂質食誘導の肥満に耐性を示した<ref name=Li2011><pubmed>21844222</pubmed></ref>。Sgms1-ノックアウトマウスでは、インスリン分泌の減少、白色脂肪組織での酸化ストレス誘導が観察され、白色脂肪細胞の破壊と機能不全を生じた<ref name=Yano2013><pubmed>23593476</pubmed></ref>。

　スフィンゴミエリンをターゲットとし、多量体形成による細胞膜に孔を形成する毒素が知られている。これらの毒素は、変異導入や全長タンパク質の脂質結合ドメインへの短縮化により単量体・無毒化が図られ、細胞におけるスフィンゴミエリンの分布・動態可視化に用いられている<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref><ref name=Tomishige2021><pubmed>33712198</pubmed></ref>。また、蛍光スフィンゴミエリン 類似体による可視化例についても総説を紹介する<ref name=Jamecna2024><pubmed>38488070</pubmed></ref><ref name=Kishimoto2016><pubmed>26993577</pubmed></ref><ref name=Kol2025><pubmed>39672331</pubmed></ref><ref name=Yamaji-Hasegawa2016><pubmed>26498396</pubmed></ref>。

　ライセニン（lysenin）は、33 kDaのミミズ由来<ref name=Sekizawa1997><pubmed>9210594</pubmed></ref>の孔形成毒素で特異的にスフィンゴミエリン に結合する（KD = 5.3 x 10-9 M）<ref name=Yamaji1998><pubmed>9478988</pubmed></ref>。部分的に共通した他の脂質との結合比較により、ライセニンはセラミドに付加したホスホコリン構造を認識していると推測される<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref>。孔形成毒素としてのライセニンへの耐性を指標として、スフィンゴミエリン 合成に関わる遺伝子のスクリーニングに利用され、セラミド輸送タンパク質CERTを含む、スフィンゴミエリン 合成関連遺伝子の同定に成功している<ref name=Goto2022><pubmed>35800758</pubmed></ref><ref name=Hanada1998><pubmed>9837968</pubmed></ref><ref name=Hanada2003><pubmed>14685229</pubmed></ref><ref name=Mizuike2023><pubmed>37195633</pubmed></ref><ref name=Tomishige2009><pubmed>19005213</pubmed></ref>。ライセニンのC末のbeta-trefoilモチーフがスフィンゴミエリン への結合に関わっており、N末のオリゴマー形成に必要なドメインを欠損した変異体NT-Lys（15.9 kDa）は、スフィンゴミエリン への特異的結合を維持するが（KD = 1.9 x 10-7 M）<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>、毒性を欠失しており、蛍光色素や蛍光タンパク質による標識体を用いて、細胞におけるスフィンゴミエリン の局在やダイナミクスが可視化されている。ライセニンは5-6分子のスフィンゴミエリン からなるクラスターに結合し<ref name=Ishitsuka2007><pubmed>17243772</pubmed></ref><ref name=Ishitsuka2004><pubmed>14695271</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンとクラスターを形成する糖脂質や、飽和脂肪酸をもつPCの共存によって、その結合が阻害される<ref name=Ishitsuka2004><pubmed>14695271</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。

 

　人工膜を用いて、NT-LysがLoドメインの、EqtIIはLdドメインのスフィンゴミエリン に結合するという差異が観察されている<ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。これはNT-Lysがクラスター化したスフィンゴミエリン を好むのに対し、EqtIIは密度の低いスフィンゴミエリン に結合することを反映していると推測されている<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。

　キノコ由来のAegerolysinsは、二つのサブユニットから構成される孔形成毒素の約15 kDaの膜結合サブユニットである。類似したタンパクであるOstreolysin A (OlyA)<ref name=Skocaj2014><pubmed>24664106</pubmed></ref>、pleurotolysin A2 (PlyA2)<ref name=Bhat2013><pubmed>23918047</pubmed></ref>の脂質結合性が解析され、スフィンゴミエリン/コレステロールの複合体に結合することが報告された。OlyAは、コレステロールとの複合体形成時の極性頭部が膜面へ傾いたコンフォメーションのスフィンゴミエリン を認識することが推測されている<ref name=Endapally2019><pubmed>30712872</pubmed></ref>。これらのタンパク質のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体に対する結合定数は非常に弱く、求められていないが、CPE/コレステロール複合体には高い親和性で結合する（OlyA, KD = 1.2 x 10-9 M; PlyA2, KD = 1.2 x 10-8 M）<ref name=Bhat2015><pubmed>26060215</pubmed></ref>。類似タンパクであるErylysin A (EryA) はCPE/コレステロールには結合するがスフィンゴミエリン/コレステロールには結合しない<ref name=Bhat2015><pubmed>26060215</pubmed></ref>

 

　Nakanoriもまたキノコ由来のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体結合タンパク質であるが、他のスフィンゴミエリン やスフィンゴミエリン/コレステロール結合タンパク質とは配列類似性を持たず、毒性を示さない。一方Nakanoriの立体構造はスチコライシン、エキナトキシン等のアクチノポリンと類似しているがN末に30残基のアミノ酸を余分に持っている点が異なっている。Nakanoriはスフィンゴミエリン/コレステロールへの高い親和性を示す（KD = 1.2 x 10-9 M）<ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref>。