「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分

　約50アミノ酸からなり、塩基性領域、Helix-Loop-Helix領域2つの機能的部分に分けられる（'''図2'''）。

　塩基性領域はドメインのN末端側に位置し、正電荷を持つ[[アミノ酸]]（[[リジン]]、[[アルギニン]]など）に富む。[[DNA]]への直接的な結合を担い、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する特定のコンセンサス配列、主にE-boxと呼ばれる「CANNTG」（NPASファミリーの場合は特にCACGTGが多い）を認識する<ref name=Murre1989><pubmed>2503252</pubmed></ref><ref name=Yutzey1992><pubmed>1329039</pubmed></ref>（Murre et al., 1989; Yutzey & Konieczny 1992）。

 

　Helix-Loop-Helix領域は2つの[[αヘリックス]]が柔軟なループ構造で連結された構造。この領域はタンパク質の二量体形成に不可欠である。[[class I bHLH-PASスーパーファミリー]]に属するNPASファミリーはそれぞれ、機能的なDNA結合のために[[class II bHLH-PASスーパーファミリー]]に属する[[ARNT]]（別名[[HIF1β]]）/[[ARNT2]]、または、その神経系特異的ホモログである[[ARNTL]]（[[ARNT-like 1]]、別名BMAL1/BMAL2と、特異的にヘテロ二量体を形成する<ref name=Swanson1993><pubmed>8287061</pubmed></ref><ref name=Hirose1996><pubmed>8657146</pubmed></ref><ref name=Wu2016 />（Swanson & Bradfield, 1993; Hirose et al., 1996; Wu et al., 2016）。

　PASドメイン内部には疎水性のポケット構造が存在し、低分子リガンドや補因子を結合することができる。特にNPAS2は、そのPAS-Aドメインに[[ヘム]]を共有結合しており、細胞内のガス状分子（[[一酸化炭素]]〔[[CO]]〕や[[酸素]]〔O₂〕）の濃度変化を感知するセンサーとして機能し、リガンド結合状態に応じて転写活性が変化する可能性が強く示唆されている<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref><ref name=Ascenzi2004><pubmed>15370879</pubmed></ref>（Dioum et al., 2002; Ascenzi et al., 2004）。NPAS1, 3, 4に関しても、PAS-Bドメイン内にリガンド結合ポケットが存在することが結晶構造解析により明らかにされ、内因性リガンドの存在や、これらのポケットを標的とした低分子化合物による機能制御（創薬標的としての可能性）が期待されている<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（Wu et al., 2016; Sun et al., 2022）。

　最も基本的な分子機能は、転写因子としての役割である。適切なパートナーと安定なヘテロ二量体を形成した後、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する[[E-boxコンセンサス配列]]（主にCACGTGまたはその周辺配列）に特異的に結合する<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（Wu et al., 2016; Sun et al. 2022）。結合後、C末端領域などを介して[[転写コアクチベーター]]（例：[[サイクリックAMP応答因子結合タンパク質]] ([[cyclic AMP response element-binding protein]], [[CBP]]/[[p300]])、[[ヒストンアセチル基転移酵素]] ([[HAT]]]]、[[steroid receptor coactivator 1]] ([[SRC-1]]）や[[コリプレッサー]]（例：ヒストン脱アセチル化酵素 (histon deacetylase, HDAC)、[[nuclear receptor co-repressor]] ([[NCoR]])/[[silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor]] ([[SMRT]])）をリクルートすることにより、標的遺伝子の転写を活性化または抑制する<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Luoma2018><pubmed>30509165</pubmed></ref>（Bersten et al., 2013; Luoma and Berry, 2018）。どの共役因子をリクルートするかは、NPASメンバーの種類、細胞種、細胞の状態、あるいはプロモーターの文脈によって変化する可能性がある。

　NPAS1, 3, 4は[[ARNT]]/[[ARNT2]]と、NPAS2は[[BMAL1]]/[[BMAL2]]とヘテロ二量体を形成するが、それぞれのメンバー間における結合親和性や、認識・結合するE-box配列の微妙な違い、あるいはゲノム上の結合部位（プロモーター vs エンハンサー）の選択性が異なる可能性がある。これが、各NPASメンバーが制御する標的遺伝子群の特異性を生み出す一因となっていると考えられる<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Wu2016 />（Bersten et al., 2014; Wu et al., 2016）。

=== 機能 ===

 

== NPAS2 ==

=== 機能 ===

　NPAS2は[[ヘム]]をリガンドとして結合し、細胞内のガス状分子（[[CO]], [[酸素|O₂]], [[NO]]）の濃度変化に応じてその立体構造や転写活性が変化する可能性が示唆されている<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref><ref name=Gilles-Gonzalez2005><pubmed>15598487</pubmed></ref>（Dioum et al., 2002; Gilles-Gonzalez & Gonzalez, 2005）。これにより、NPAS2は細胞の代謝状態（例：ヘム生合成レベル）やガス環境を感知し、概日リズムや代謝関連遺伝子の発現を調節する役割を担っていると考えられる<ref name=Kitanishi2008><pubmed>18479150</pubmed></ref>（Kitanishi et al., 2008）。NPAS1, 3, 4も、PAS-Bドメイン内にリガンド結合ポケットを有することが構造的に示されており<ref name=Wu2016 /><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（Wu et al., 2016; Sun et al., 2022）（'''図2'''）、これらのタンパク質は未知の内因性リガンドによって活性が制御されている可能性が考えられる。

=== 疾患との関わり ===

== NPAS3 ==

=== 機能 ===

== NPAS4 ==

　ほぼニューロン特異的であり、特に[[興奮性ニューロン]]で顕著である<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>（Lin et al., 2008）。成熟脳では、海馬（[[CA1]], [[CA3]], 歯状回）、大脳皮質の各層、扁桃体（特に[[基底外側核]]）、線条体、[[嗅球]]などで基礎レベルの発現、あるいは活動依存的な強い誘導が見られる<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013）。神経活動、特に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化や[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]を通じた[[カルシウム]]流入を引き起こす刺激（例えば、[[新規環境探索]]、[[学習課題]]、薬物投与、[[てんかん]]様活動、[[脳虚血]]）によって、そのmRNAレベルが数十分から数時間以内に数十倍から数百倍にまで劇的に増加する[[最初期遺伝子]] ([[immediately early gene]], [[IEG]])としての特性を持つ<ref name=Flavell2006><pubmed>16484497</pubmed></ref><ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Flavell et al., 2006; Lin et al., 2008; Takahashi et al., 2021）。大脳皮質の抑制性[[介在ニューロン]]の一部（例：[[パルブアルブミン]][[parvalbumin]]陽性細胞）や嗅球の介在ニューロンでも活動依存的な発現誘導が報告されている<ref name=Spiegel2014><pubmed> 24855953 </pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref>（Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014）。

=== 機能 ===

　ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]])/[[GAD2|2]]), [[ソマトスタチン]] ([[SST]])、[[神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（'''図3、図4'''）。

　興奮性ニューロンでの標的遺伝子（BDNFなど）を活性化させて、周囲の抑制性ニューロン（特に[[パルブアルブミン]]陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させる。また抑制性ニューロンでの標的遺伝子（MDM2など）を不活性化させて、シナプス形成を促進しGABAの放出を増加させる。これにより神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 /><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（'''図3'''）。

=== 疾患との関わり===