「ストローマ細胞由来因子-1」の版間の差分

 

 

ストローマ細胞由来因子-1（SDF-1）は、1993年にNagasawaらにより、骨髄のストローマ細胞から分泌される因子として初めて同定された<ref name=Nagasawa1994><pubmed>8134392</pubmed></ref>（Nagasawa et al., 1994）。その後、SDF-1は、白血球の遊走などを制御する小型のシグナルタンパク質である「ケモカイン」に分類させることが明らかとなり、構造に基づく命名規則に従って「CXCケモカインリガンド12（CXCL12）」と正式に命名された（NCBI Gene ID: 6387）。

CXCL12/SDF-1は、9番目、11番目、34番目、50番目のアミノ酸残基にシステイン（Cys）を持つCXCモチーフを有するケモカインである。Cys残基同士が結合することでジスルフィド結合が形成され、2次構造の形成に重要な役割を果たす<ref name=Murphy2007><pubmed>17264079</pubmed></ref> (Murphy et al., 2007)。ヒトでは7種類のスプライシングバリアント（α, β, γ, δ, ε, φ, ψ）が同定されているが、主に研究対象とされるのはSDF-1αおよびSDF-1βである<ref name=Yu2006>Yu L, et al. (2006). The role of CXCL12 isoforms in different physiological and pathological conditions. Cell Mol Immunol. 3(3), 193–199.</ref>（Yu et al., 2006 総説）。SDF-1αは89アミノ酸残基（N末端のシグナル配列切断後、68残基；全長型SDF-1α(1–68)と呼ぶ）から構成され、SDF-1βに比べてより広範な組織でみられる。両者のC末端領域の違いは、安定性や受容体（CXCR4/CXCR7）への親和性に影響を与えると考えられている。

 

CXCL12/SDF-1は、CXCL12遺伝子の選択的スプライシングによって、CXCL12a/SDF-1αやCXCL12b/SDF-1βなどのアイソフォームが産生される<ref name=DeLaLuzSierra2004><pubmed>14525775</pubmed></ref> (De La Luz Sierra et al., 2004)。SDF-1αとSDF-1βは多くの組織で恒常的に発現しており、その分解調節が生理的機能の維持において重要な役割を果たしている。これらのアイソフォームはシグナル配列切断後、全長型分子として分泌される。その後、全長型SDF-1α(1–68)は、ヒト血清にさらされると、まずC末端でプロセッシングを受けてSDF-1α（1-67）となり、次にN末端がプロセッシングされ、SDF-1α（3-67）が生成される。一方、SDF-1β(1-72)は、N末端でのみプロセシングを受け、SDF-1β（3-72）になる。このN末端でのプロセッシングには、CD26（ジペプチジルペプチダーゼ）が関与している。なお、CXCL12/SDF-1のプロセッシング後のN末端の最初の8残基は、CXCL12/SDF-1がCXCR4/CXCR7受容体活性化に必要な結合部位として機能することが知られている<ref name=Liu2024><pubmed>39093700</pubmed></ref>（Liu et al.、2024）。

CXCL12/SDF-1とCXCR4ｍRNAは中枢神経系を含む広範な組織に発現している。胎生期には脳の視床下部、終脳、間脳などで高発現し、神経細胞の移動に関与する<ref name=Zou1998><pubmed>9634238</pubmed></ref> <ref name=McGrath1999><pubmed>10479460</pubmed></ref>（Zou et al., 1998、McGrath et al., 1999）。成人では、視床下部、海馬、脳室下帯（subventricular zone: SVZ）における神経幹細胞ニッチで発現が確認されている。もともと、骨髄ニッチを構成するストローマ細胞、骨芽細胞、血管内皮細胞などの支持細胞から分泌されることが示されている<ref name=Nagasawa1994><pubmed>8134392</pubmed></ref> <ref name=Nagasawa1996><pubmed>8757135</pubmed></ref>（Nagasawa et al., 1994、Nagasawa et al., 1996）

 

機能CXCL12/SDF-1は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）であるCXCR4およびCXCR7と結合し、PI3K/Akt、MAPK/ERK経路などを活性化することにより、細胞の生存、移動、接着、形態形成を調節する<ref name=Zhou2002><pubmed>12388552</pubmed></ref>（Zhou et al., 2002）。一方で、骨髄においては、B細胞前駆体の発生や造血幹細胞の保持に必要である<ref name=Nagasawa1996><pubmed>8757135</pubmed></ref>（Nagasawa et al., 1996）

脳発生過程では、CXCL12/SDF-1が神経前駆細胞の移動ガイダンスに必要不可欠である<ref name=Li2008><pubmed>18177992</pubmed></ref>（Li & Ransohoff, 2008）。さらに成人脳では、神経幹細胞の維持やニューロン新生、さらには脳損傷後の再生促進に関与している。SDF-1/CXCR4軸は、損傷部位への幹細胞や末梢血単核球の動員にも重要な役割を果たす。また、G-CSFの投与や化学療法によってCXCL12/SDF-1レベルが低下すると、造血幹細胞が骨髄から末梢血へ動員（mobilization）される<ref name=Petit2002><pubmed>12068293</pubmed></ref>（Petit et al., 2002）。

 

CXCL12/SDF-1の主要受容体はCXCR4であり、GPCRとしてカップリング機構を備えていることが構造的に確認されている<ref name=Wu2010><pubmed>20929726</pubmed></ref>（Wu et al., 2010）。発生学的にも必須な受容体である<ref name=Ma1998><pubmed>9689100</pubmed></ref>（Ma et al., 1998）。CXCR4ノックアウトマウスは胎生致死となり、神経発生の異常を呈することが示されている。CXCR7（ACKR3）は当初、リガンドを補足するデコイ受容体と考えられていたが、現在ではシグナル伝達能も有することが知られており、CXCR4と異なる機能、特に発生後期や成人での神経細胞の生存や軸索誘導に関与している<ref name= Sánchez-Alcañiz 2011><pubmed>21220100</pubmed></ref><ref name=Shimizu2011><pubmed>21655198</pubmed></ref>（Sánchez-Alcañiz et al., 2011, Shimizu et al., 2011）。

SDF-1/CXCR4軸は、多くの神経疾患と関連する。脳梗塞モデルでは、虚血部位への神経前駆細胞の動員を促進し、組織修復を促す効果が報告されている<ref name=Robin2006><pubmed>15959456</pubmed></ref>（Robin et al., 2006）。脳虚血後には、脳組織における低酸素誘導因子HIF-1αの発現が亢進し、その下流に位置するCXCL12/SDF-1発現が増加する。末梢単核球を低酸素刺激すると、HIF-1αの発現が増加し、それに伴いCXCR4の発現も増加する。結果として、低酸素刺激をした末梢血単核球を投与すると、脳虚血病変部位に集積し、血管新生、神経軸索進展を介して、脳虚血後に運動感覚機能が改善することが示されている。さらに、CXCR4阻害薬であるAMD3100（商品名：Mozobil®）によってSDF-1/CXCR4軸を阻害すると、この細胞遊走が減少することが示唆されている<ref name=Kanayama2025><pubmed>39710242</pubmed></ref>（Kanayama et al., 2025）。一方、アルツハイマー病において血漿CXCL12/SDF-1高値と認知機能低下が神経炎症により関連する可能性が報告されている<ref name=Duggan2024><pubmed>39129354</pubmed></ref>（Duggan et al., 2024)。また、多発性硬化症においても、炎症細胞の遊走にCXCL12/SDF-1が関与しているとされる<ref name=Krumbholz2006><pubmed>16280350</pubmed></ref>（Krumbholz et al., 2006）。なお、AMD3100は、G-CSFと併用することで造血幹細胞を末梢血中へ動員させ、造血幹細胞移植に向けた採取を可能にしている<ref name=DeClercq2019><pubmed>30776910</pubmed></ref>（De Clercq, 2019）。