「ERMタンパク質」の版間の差分

　さまざまな細胞膜タンパク質とアクチン細胞骨格間のクロスリンカーとして、Rho-GTPaseの調節因子として、またPI3キナーゼ (PI3K)-[[Akt]]経路などのシグナル伝達に関連するタンパク質の足場タンパク質として働く。これらの機能はがんの[[浸潤]]・[[転移]]にも密接に関わる。

　単一の膜貫通領域をもつ細胞接着タンパク質とFERMドメインで直接に結合し、アクチン細胞骨格へのクロスリンカータンパク質として働く。すべてのERMタンパク質が、細胞表面で[[ヒアルロン酸]]の[[受容体]]として機能する[[CD44]]の細胞質ドメインと結合し、アクチン細胞骨格との間でクロスリンカーとして働き、がん細胞の遊走や浸潤に関連する<ref name=Tsukita1994><pubmed>7518464</pubmed></ref><ref name=Yonemura1998><pubmed>9472040</pubmed></ref>[39][40]。また、エズリンは細胞間接着分子ICAM-1およびICAM-2の細胞質ドメインに結合する<ref name=Heiska1998><pubmed>9705328</pubmed></ref> [41]。モエシンはCD44のほか細胞接着タンパク質であるCD43 、細胞間接着分子ICAM-2とも直接に結合する<ref name=Yonemura1998 /> [40] ('''図2''')。

　膜輸送体とも直接に結合し、アクチン細胞骨格との相互作用を介して、頂端膜で安定に発現させる。たとえば、エズリンは、FERM ドメインでNa+/H+交換輸送体1 (NHE1) のC 末端の細胞質領域と結合する<ref name=Denker2000><pubmed>11163215</pubmed></ref> [42]。また、がんにおける多剤耐性機構に重要な因子となる P糖タンパク質 (P-gp) とも同様に結合し、P-gpの細胞膜発現と基質輸送能を高める<ref name=Luciani2002><pubmed>11781249</pubmed></ref> [43]。ラディキシンは、multi-drug resistance protein 2 (MRP2)のC末端の細胞質ドメインに直接結合し、胆管への抱合型ビリルビンの分泌に関与する<ref name=Kikuchi2002><pubmed>12068294</pubmed></ref>[44]。 モエシンは、FERMドメインで、Na+/K+/2Cl-共輸送体2 (NKCC2) のC末端領域と結合することで、NKCC2を頂端膜で安定に発現させる<ref name=Carmosino2012><pubmed>22708623</pubmed></ref>[45]。

　また、エズリンは、足場タンパク質を介して膜輸送体や受容体と間接的に複合体を形成する。足場タンパク質である Na+/H+交換輸送体制御因子 (NHERF) 1および2は、2つのPDZ (PSD-95、Discs-large、ZO-1) ドメインをもつ一方、C末端でERMタンパク質のFERMドメインに結合する<ref name=Reczek1997 ./><ref name=Takeda2003 /> [9][10]。NHERF1のPDZドメインは、クロライドチャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 (CFTR)、Na+/H+交換輸送体3 (NHE3) 、Na+/リン酸共輸送体2a (Npt2a)、グルタミン酸輸送体GLASTなどの膜輸送体のほか、β2アドレナリン受容体（β2AR）のC末端に存在する PDZ 結合モチーフと結合する。その結果、膜輸送体や受容体がアクチン細胞骨格に結合して細胞膜で安定に発現する<ref name=Hatano2013 /><ref name=Short1998><pubmed>9677412</pubmed></ref><ref name=Lamprecht1998><pubmed>9792717</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17048262</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2022b><pubmed>35132996</pubmed></ref>[23][46][47][48][49] ('''図2''')。

[[ファイル:Asano ERM proteins Fig3.png|サムネイル|'''図3. ERMタンパク質によるRho-GTPase活性の制御'''<br>GTP結合型のRho-GTPaseは活性型であり、下流のエフェクターと相互作用する。GDP結合型のRho-GTPaseは不活性型であり、下流のエフェクターとの親和性が大幅に低下している。Rho-GEFは、結合したGDPからGTPへの交換を誘導し、Rho-GTPaseを活性化する。Rho-GDIは、不活性型のGDP結合型Rho-GTPaseと結合し、安定化させることで活性型への変換を妨げる。ERMタンパク質はRho-GEFとFERMドメインで結合し、Rho-GTPaseにおいてGDPからGTPへの交換を促進することで活性化する (図中(a))。また、Rho-GDIともFERMドメインで結合し、Rho GTPaseからのRho-GDIの解離を促進することで活性化する (図中(b))。]]

=== Rho-GTPaseの調節 ===

　エズリンは、細胞骨格のダイナミクスを制御するRho-GTPaseの上流および下流のエフェクターとして機能する<ref name=Ivetic2004><pubmed>15147559</pubmed></ref>[50]。Rho-GTPaseは皮質アクチンの再構築を誘導し、フィロポディア、ラメリポディアといった細胞の形態変化や、遊走などの細胞運動を引き起こす。エズリンはRho関連タンパク質などに結合してRho-GTPase活性を制御する一方、Rhoキナーゼによるリン酸化によって活性化される。

　エズリンは胃壁細胞の管腔側膜に発現する。胃壁細胞をヒスタミン処理すると、cAMP依存性プロテインキナーゼ (PKA) によってエズリンのN末端側のSer66がリン酸化を受ける。この際にエズリンはARF6 GTPaseおよびARF GTPase活性化タンパク質であるACAP4と結合し、胃酸分泌細胞内のプロトンポンプを含む細管小胞と管腔側膜との融合を促して酸分泌を開始する<ref name=Ding2010><pubmed>20360010</pubmed></ref> [51]。実際にエズリンをノックダウンしたマウスでは、細管小胞と管腔側膜との融合はおこらず、胃酸の分泌が傷害される<ref name=Tamura2005><pubmed>15809309</pubmed></ref>  [52]。

　ラディキシンについても、前立腺がん細胞PC3や乳がん細胞MDA-MB-231においてRho-GTPaseの一種であるRac1を介して細胞形態の変化や細胞遊走、細胞接着を制御する<ref name=Valderrama2012><pubmed>22467863</pubmed></ref>[53]。ラディキシンをノックダウンすると細胞面積の増加を引き起こすが、Rac1を発現抑制すると、この細胞面積増加は抑制される。一方、恒常的に活性化したRac1は、細胞の拡散と細胞間接触におけるN-カドヘリンの発現増加を引き起こす<ref name=Valderrama2012 /> [53]。

　エズリンは、FERMドメインを介して、Rho-GTPaseを活性化する酵素であるRhoグアニンヌクレオチド交換因子 (Rho-GEF) の1つであるPleckstrin Homology Domain-Containing Family G Member 6 (PLEKHG6)と結合する。腎尿細管由来のLLC-PK1細胞とA431細胞において、エズリンはPLEKHG6と結合して頂端膜へと誘導し、PLEKFG6によるRhoGの活性化を介して微絨毛とラッフル膜の形成とマクロピノサイトーシスを引き起こす<ref name=DAngelo2007><pubmed>17881735</pubmed></ref>[54]。また、エズリンはRac1のGEFであるDOCK1と、engulfment and cell motility (ELMO) タンパク質、およびRac1からなる複合体と反応する。ゼブラフィッシュの胚では、線毛の形成過程で基底小体の細胞内移動や細胞膜とのドッキングにはたらく<ref name=Epting2015><pubmed>25516973</pubmed></ref>[55]。

　すべてのRhoファミリーメンバーの阻害性調節因子であるRho-GDIは、不活性型であるGDP結合Rho GTPaseと結合し、Rho-GDP/GDI複合体を安定化することでRho GTPaseの活性化を妨げる。エズリンはFERMドメインでRho-GDIと結合し、Rho-GDP/GDI複合体の形成を妨げることでRho GTPaseの活性化を補助する<ref name=Takahashi1997 /> [11] ('''図3''')。

　ROCKは、Rho GTPaseの1つであるRhoAの下流エフェクターである<ref name=Leung1995><pubmed>7493923</pubmed></ref><ref name=Nakagawa1996><pubmed>8772201</pubmed></ref>[56][57]。Myosin軽鎖を直接リン酸化、Myosinホスファターゼを阻害することで、ストレスファイバーの集合を誘導する<ref name=Totsukawa2000><pubmed>10953004</pubmed></ref>[58]。その一方、ROCKはエズリンのC末端ドメインのThr567をリン酸化して活性化する。一方、ROCK阻害剤であるY27632はエズリンのリン酸化とアクチン細胞骨格への結合を阻害する<ref name=Quang2000><pubmed>10970850</pubmed></ref>[59]。

　エズリンはリン酸化を受けて、肝細胞増殖因子 (HGF)、上皮成長因子 (EGF)、PI3キナーゼ(PI3K)-Akt経路などのシグナル伝達において、関連タンパク質の足場タンパク質として機能する。いくつかのシグナル伝達経路はクロストークして、細胞増殖やがんの浸潤や転移に関わる。

　エズリンは、HGF/c-Metシグナル伝達誘導性の細胞の形態変化や、がん細胞の浸潤・転移を引き起こす。HGFは受容体型チロシンキナーゼc-Metと結合してリン酸化を引き起こす。この活性化c-Metは非受容体型チロシンキナーゼc-Srcを誘導し、エズリンのTyr477をリン酸化する (Tyr477はエズリンに見られるがERMタンパク質の中では保存されていない)。リン酸化エズリンは、細胞の形態変化にかかわる非受容体型チロシンキナーゼであるFesと結合する。活性化されたFesはエズリンによってシート状の細胞間の接着部にリクルートされ、細胞の形態変化をともなう拡散・散乱をおこす<ref name=Naba2008><pubmed>18046454</pubmed></ref>[60]。

　ヒトの皮膚がん由来のA431細胞をEGFで処理すると、エズリンのリン酸化と共に、ミクロビリ様構造やラッフル膜が形成されるなど細胞表面構造の変化が観察される<ref name=Bretscher1989><pubmed>2646308</pubmed></ref>[61]。エズリンはEGFRと複合体を形成する。EGF処理によってエズリンのFERMドメインのTyr145と、中央αヘリックス構造のTyr353がリン酸化を受け、EGFRとの結合が増強される<ref name=Krieg1992><pubmed>1382070</pubmed></ref>[62]。エズリンを欠損または阻害すると、EGFRのリン酸化やシグナル下流のErkやSTAT3の活性化、細胞増殖が阻害を受ける<ref name=SaygidegerKont2016><pubmed>26936397</pubmed></ref>[63]。Tyr353のリン酸化は細胞増殖や上皮間葉転換、アポトーシス阻害にも関わる<ref name=Wang2014><pubmed>24346284</pubmed></ref>[64]。

　エズリンはEGFのような外部シグナルを受けてTyr353がリン酸化されると、PI3Kの調節サブユニットであるp85のC末端SH2ドメインと結合することでPI3Kを活性化する。PI3Kによって産生されるホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸は、プロテインキナーゼであるAktを活性化し、細胞増殖を促すとともに細胞をアポトーシスから保護する<ref name=Gautreau1999><pubmed>10377409</pubmed></ref>[65]。また、上皮間葉転換を促進する。

　一方、マーリンは脳特異的GTPaseであるPI3Kエンハンサー(PIKE) Lに結合し、PI3K活性を阻害して細胞増殖を抑制する<ref name=Rong2004><pubmed>15598747</pubmed></ref>[66]。