「メチル化CpG結合タンパク質2」の版間の差分

　MeCP2はメチル化DNAに結合するタンパク質として同定され、メチル化された遺伝子プロモーターに結合し標的遺伝子の発現を抑制する転写抑制因子(リプレッサー)として作用と考えられてきた。MeCP2タンパク質におけるMBDはメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合し、このMeCP2のCpGヌクレオチドに対する結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存することが報告されている<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref> (Klose RJ et al., Mol Cell 19,667-678, 2005)。TRDはNIDを介してHDAC やmSin3A、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、SWI/SNFクロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素Suv39H1等をリクルートすることにより転写抑制活性に寄与する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref> (Nan X et al., Nature 393, 386-389, 1998; Harikrishnan KN et al., Nat Genet 37,254-264, 2005; Kimura H&Shiota K J Biol Chem 278, 4806-4812, 2003)。C末端ドメインはnaked DNAやヌクレオソームへのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref> (Buschdorf JP & Stratling WH J Mol Med (Berl) 82, 135-143, 2004; Chua GNL et al., Nat Struct Mol Biol 31(11), 1789-1797, 2024)。しかしながら、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。

　一方、MeCP2は近年の研究により転写抑制因子として作用するだけでなく、極めて多様な機能を有することが次々と明らかになっている。MeCP2は転写因子cAMP response element binding protein 1 (CREB1)と結合し転写活性化因子としても機能すること<ref name=Chahrour2008><pubmed>18511691</pubmed></ref> (Chahrour M et al., Science 320, 1224-1229, 2008)や、クロマチンループ構造の形成を介してクロマチン凝集を制御すること<ref name=Horike2005><pubmed>15608638</pubmed></ref> (Horike S et al., Nat Genet 37, 31-40, 2005)、RNA結合タンパク質であるY-box-binding protein 1 (YB-1)と相互作用し、mRNAのスプライシングを調節すること<ref name=Young2005><pubmed>16251272</pubmed></ref> (Young JI et al., PNAS 102, 17551-17558, 2005)、microRNA(miRNA)プロセッサーであるDrosha複合体と相互作用することでmiRNAプロセシング調節因子として作用すること<ref name=Tsujimura2015><pubmed>26344767</pubmed></ref><ref name=Nakashima2021><pubmed>34010654</pubmed></ref><ref name=Cheng2014><pubmed>24636259</pubmed></ref> (Tsujimura K et al., Cell Rep 12, 1887-1901, 2015; Nakashima H et al., Cell Rep 35(7), 109124, 2021; Cheng TL et al., Dev Cell 28(5), 547-560, 2014)が示されている。このようにMeCP2は様々なタンパク質パートナーと状況依存的に相互作用し、非常に多彩な機能を発揮していることが明らかになっている。これまでに40以上の結合タンパク質パートナーが同定されている<ref name=Lyst2015><pubmed>25732612</pubmed></ref> (Lyst MJ & Bird A Nat Rev Genet 16, 261-275, 2015)。加えて、MeCP2がヒドロキシメチル化シトシン(5hmC)にも結合することが示され、レット症候群患者でみられるMECP2変異体R133Cでは5hmCとの結合が減弱することから、この機能の病態への関与も示唆されている<ref name=Mellen2012><pubmed>23260135</pubmed></ref> (Mellen M et al., Cell 151, 1417-1430, 2012)。