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グレリン（ghrelin）は、成長ホルモン分泌促進因子受容体（growth hormone secretagogue receptor, GHS-R）の内因性リガンドとして胃から発見されたペプチドホルモンである<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。N末端から3番目のセリン残基の側鎖は、中鎖脂肪酸であるn-オクタン酸によって修飾されている。この修飾は、生理活性の発現に不可欠である。グレリンのペプチド部分に脂肪酸を付加する特異的な酵素として、グレリン-O-アシルトランスフェラーゼ（ghrelin O-acyltransferase, GOAT）が同定されている<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。グレリンは主に胃粘膜のX/A-like細胞から分泌され、成長ホルモン（growth hormone , GH）の分泌促進や摂食行動の亢進といった生理作用を持つ<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>(3)。この特性を活用し、グレリン様化合物ががん悪液質に伴う食欲不振および体重減少の改善を目的とした治療薬として開発されている。
{{box|text=　グレリン（ghrelin）は、成長ホルモン分泌促進因子受容体（growth hormone secretagogue receptor, GHS-R）の内因性リガンドとして胃から発見されたペプチドホルモンである<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。N末端から3番目のセリン残基の側鎖は、中鎖脂肪酸であるn-オクタン酸によって修飾されている。この修飾は、生理活性の発現に不可欠である。グレリンのペプチド部分に脂肪酸を付加する特異的な酵素として、グレリン-O-アシルトランスフェラーゼ（ghrelin O-acyltransferase, GOAT）が同定されている<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。グレリンは主に胃粘膜のX/A-like細胞から分泌され、成長ホルモン（growth hormone , GH）の分泌促進や摂食行動の亢進といった生理作用を持つ<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>(3)。この特性を活用し、グレリン様化合物ががん悪液質に伴う食欲不振および体重減少の改善を目的とした治療薬として開発されている。}}
１．グレリンの発見
グレリンはGHS-Rの内因性リガンドとして同定されたペプチドホルモンである<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。その発見は、GH分泌を促進する因子の探索研究から始まり、GHS-Rのクローニングとともに進展した。本章では、グレリンの発見に至る経緯と、その同定の過程を概説する。


1.1 背景と成長ホルモン分泌促進因子（GHS）の発展
== 発見 ==
GHは、成長、代謝、エネルギー恒常性の維持に重要な役割を果たすホルモンであり、その分泌は視床下部から分泌される成長ホルモン放出ホルモン（growth hormone-releasing hormone, GHRH）とソマトスタチン（somatostatin, SST）によって制御される。1970年代後半になって、成長ホルモン分泌促進活性を持つ化合物として、さまざまな成長ホルモン分泌促進因子（growth hormone secretagogue, GHS）が開発された<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。この探索の契機となったのは、1975年にHughesらによって発見されたオピオイドペプチドの研究である。Bowersらは、メチオニンエンケファリンおよびロイシンエンケファリンの構造を基に、オピオイド誘導体（Tyr-D-Trp-Gly-Phe-Met-NH₂）を合成し、これがGH分泌を弱く促進することを示した<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。その後、さらなる改良が重ねられ、より強力な作用を持つ成長ホルモン放出ペプチド（growth hormone-releasing peptide 6， GHRP-6）（His-D-Trp-Ala-D-Trp-Phe-Lys-NH₂）が開発された。
　グレリンはGHS-Rの内因性リガンドとして同定されたペプチドホルモンである<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。その発見は、GH分泌を促進する因子の探索研究から始まり、GHS-Rのクローニングとともに進展した。本章では、グレリンの発見に至る経緯と、その同定の過程を概説する。


1.2 GHS-Rのクローニングと内因性リガンドの探索
=== 背景と成長ホルモン分泌促進因子（GHS）の発展 ===
1993年、メルク社のSmithらは、経口投与可能な非ペプチド性低分子GHS（L-692,429）を開発し、GHSが特定の受容体を介してGH分泌を促進することを示した<ref name=Smith1993><pubmed>8503009</pubmed></ref>(5)。この研究を契機に、GHSが作用する受容体の同定が進められた。1996年、メルク社の研究チームは発現クローニング法を用いて、GHSが特異的に結合するGタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptor，GPCR）を単離し、これをGHS-Rと命名した<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>(6)。GHS-Rは視床下部、下垂体、海馬などに分布しており、GHSが典型的なGPCRシグナル伝達を介して作用することが確認された。この受容体の発見により生体内にはGHS-Rに結合する内因性リガンドが存在すると考えられ、その同定を目指した研究が本格化した。
　GHは、成長、代謝、エネルギー恒常性の維持に重要な役割を果たすホルモンであり、その分泌は視床下部から分泌される成長ホルモン放出ホルモン（growth hormone-releasing hormone, GHRH）とソマトスタチン（somatostatin, SST）によって制御される。1970年代後半になって、成長ホルモン分泌促進活性を持つ化合物として、さまざまな成長ホルモン分泌促進因子（growth hormone secretagogue, GHS）が開発された<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。この探索の契機となったのは、1975年にHughesらによって発見されたオピオイドペプチドの研究である。Bowersらは、メチオニンエンケファリンおよびロイシンエンケファリンの構造を基に、オピオイド誘導体（Tyr-D-Trp-Gly-Phe-Met-NH₂）を合成し、これがGH分泌を弱く促進することを示した<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。その後、さらなる改良が重ねられ、より強力な作用を持つ成長ホルモン放出ペプチド（growth hormone-releasing peptide 6， GHRP-6）（His-D-Trp-Ala-D-Trp-Phe-Lys-NH₂）が開発された。


1.3 グレリンの同定と命名の由来
=== GHS-Rのクローニングと内因性リガンドの探索 ===
児島将康、細田洋司、伊達紫、中里雅光、松尾壽之、寒川賢治の研究グループは、GHS-R発現細胞株を樹立し、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇活性を指標としてリガンド探索を行った。その結果、ラットの胃粘膜から28アミノ酸残基を有するペプチドが単離され、これがGHS-Rの内因性リガンドであることが確認された。この新規ペプチドは、1999年に「グレリン（ghrelin）」と命名された<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。この名称は、インド・ヨーロッパ基語の ghre-（成長を意味する語）に由来し、さらにこのペプチドがGHの分泌を促進することから"GH release" という意味も込められている。
　1993年、メルク社のSmithらは、経口投与可能な非ペプチド性低分子GHS（L-692,429）を開発し、GHSが特定の受容体を介してGH分泌を促進することを示した<ref name=Smith1993><pubmed>8503009</pubmed></ref>(5)。この研究を契機に、GHSが作用する受容体の同定が進められた。1996年、メルク社の研究チームは発現クローニング法を用いて、GHSが特異的に結合するGタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptor，GPCR）を単離し、これをGHS-Rと命名した<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>(6)。GHS-Rは視床下部、下垂体、海馬などに分布しており、GHSが典型的なGPCRシグナル伝達を介して作用することが確認された。この受容体の発見により生体内にはGHS-Rに結合する内因性リガンドが存在すると考えられ、その同定を目指した研究が本格化した。


グレリンの発見により、成長ホルモンの分泌調節機構に新たな経路が加わることとなった。さらに、グレリンは摂食調節や代謝制御にも深く関与することが明らかとなり、その研究は多岐にわたる展開を見せている。
=== グレリンの同定と命名の由来 ===
　児島将康、細田洋司、伊達紫、中里雅光、松尾壽之、寒川賢治の研究グループは、GHS-R発現細胞株を樹立し、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇活性を指標としてリガンド探索を行った。その結果、ラットの胃粘膜から28アミノ酸残基を有するペプチドが単離され、これがGHS-Rの内因性リガンドであることが確認された。この新規ペプチドは、1999年に「グレリン（ghrelin）」と命名された<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。この名称は、インド・ヨーロッパ基語の ghre-（成長を意味する語）に由来し、さらにこのペプチドがGHの分泌を促進することから"GH release" という意味も込められている。


２．グレリンの構造
　グレリンの発見により、成長ホルモンの分泌調節機構に新たな経路が加わることとなった。さらに、グレリンは摂食調節や代謝制御にも深く関与することが明らかとなり、その研究は多岐にわたる展開を見せている。
 
== 構造 ==
　グレリンは、主に胃粘膜で合成・分泌される。その構造的特徴は、特定の脂肪酸修飾（アシル化）を受けることにある。本章では、グレリンの一次構造と修飾、異なる分子形態、さらには種間の構造的保存性について述べる。
　グレリンは、主に胃粘膜で合成・分泌される。その構造的特徴は、特定の脂肪酸修飾（アシル化）を受けることにある。本章では、グレリンの一次構造と修飾、異なる分子形態、さらには種間の構造的保存性について述べる。


2.1 グレリンの一次構造と脂肪酸修飾
=== 一次構造と脂肪酸修飾 ===
グレリンは28アミノ酸残基からなる単鎖ペプチドであり、その最大の特徴はN末端から3番目のセリン（Ser3）残基の水酸基にオクタノイル基（C8:0）が共有結合している点である
　グレリンは28アミノ酸残基からなる単鎖ペプチドであり、その最大の特徴はN末端から3番目のセリン（Ser3）残基の水酸基にオクタノイル基（C8:0）が共有結合している点である
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)（図１）。
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)（図１）。この脂肪酸修飾（アシル化）はGHS-Rとの結合および生理活性の発現に必須であり、グレリンの特異的な生理機能を決定する重要な要素である。通常、ペプチドホルモンの活性はアミノ酸配列によって決定されるが、グレリンは受容体への結合と活性発現に脂肪酸修飾が不可欠である。
この脂肪酸修飾（アシル化）はGHS-Rとの結合および生理活性の発現に必須であり、グレリンの特異的な生理機能を決定する重要な要素である。
このアシル化修飾はGOATによって触媒される<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。
通常、ペプチドホルモンの活性はアミノ酸配列によって決定されるが、グレリンは受容体への結合と活性発現に脂肪酸修飾が不可欠である。
このアシル化修飾はGOATによって触媒される
<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。


2.2 アシルグレリンとデスアシルグレリン
=== アシルグレリンとデスアシルグレリン ===
グレリンには、アシルグレリン（acylated ghrelin）とデスアシルグレリン（desacyl-ghrelin）の2つの主要な分子形態が存在する。
　グレリンには、アシルグレリン（acylated ghrelin）とデスアシルグレリン（desacyl-ghrelin）の2つの主要な分子形態が存在する。アシルグレリンはSer3にオクタノイル基が付加された活性型のグレリンであり、GHS-Rを介して成長ホルモン分泌促進などの生理作用を発揮する。一方、デスアシルグレリンはアシル化を受けていないグレリンであり、GHS-Rに対する親和性を持たないが、血中ではアシルグレリンよりも高濃度で循環している<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>(7)。その生理的役割は未だ完全には解明されていないが、デスアシルグレリンが骨格筋由来のC2C12細胞の増殖を抑制しつつ分化を促進して多核の筋管細胞に変化させることや<ref name=Filigheddu2007><pubmed>17202410</pubmed></ref>(8)、膵臓や皮膚、副腎などの細胞株において細胞増殖の促進やアポトーシスの抑制作用を示すことが報告されている<ref name=Granata2007><pubmed>17068144</pubmed></ref>(9)。以下，特に記載のない場合、“グレリン”はオクタン酸で修飾されたグレリンを指す。
アシルグレリンはSer3にオクタノイル基が付加された活性型のグレリンであり、GHS-Rを介して成長ホルモン分泌促進などの生理作用を発揮する。
一方、デスアシルグレリンはアシル化を受けていないグレリンであり、GHS-Rに対する親和性を持たないが、血中ではアシルグレリンよりも高濃度で循環している
<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>(7)。
その生理的役割は未だ完全には解明されていないが、デスアシルグレリンが骨格筋由来のC2C12細胞の増殖を抑制しつつ分化を促進して多核の筋管細胞に変化させることや
<ref name=Filigheddu2007><pubmed>17202410</pubmed></ref>(8)、
膵臓や皮膚、副腎などの細胞株において細胞増殖の促進やアポトーシスの抑制作用を示すことが報告されている
<ref name=Granata2007><pubmed>17068144</pubmed></ref>(9)。
以下，特に記載のない場合、“グレリン”はオクタン酸で修飾されたグレリンを指す。


2.3 グレリンの種間比較と分子多様性
=== 種間比較と分子多様性 ===
グレリンの一次構造は、哺乳類間で高度に保存されており、特にN末端側の10アミノ酸はすべての哺乳類で完全に一致している（図2）。
　グレリンの一次構造は、哺乳類間で高度に保存されており、特にN末端側の10アミノ酸はすべての哺乳類で完全に一致している（図2）。これは、グレリンの生理機能におけるこの領域の重要性を示すものである。哺乳類以外の脊椎動物においても、グレリンの存在が確認されており、鳥類、魚類、両生類、爬虫類などでもグレリン遺伝子が同定されている<ref name=Kaiya2002><pubmed>12193558</pubmed></ref><ref name=Kaiya2003a><pubmed>12970156</pubmed></ref><ref name=Kaiya2003b><pubmed>12630926</pubmed></ref><ref name=Kaiya2001><pubmed>11546772</pubmed></ref><ref name=Kaiya2004><pubmed>15242751</pubmed></ref><ref name=Kaiya2006a><pubmed>16630619</pubmed></ref><ref name=Kaiya2006b><pubmed>16762351</pubmed></ref><ref name=Suda2012><pubmed>22569173</pubmed></ref>(10–17)。これらの比較解析から、グレリンが種を超えて基本的な構造的特徴を共有するペプチドであることが明らかとなっている（図3）。
これは、グレリンの生理機能におけるこの領域の重要性を示すものである。
哺乳類以外の脊椎動物においても、グレリンの存在が確認されており、鳥類、魚類、両生類、爬虫類などでもグレリン遺伝子が同定されている
<ref name=Kaiya2002><pubmed>12193558</pubmed></ref>
<ref name=Kaiya2003a><pubmed>12970156</pubmed></ref>
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<ref name=Kaiya2001><pubmed>11546772</pubmed></ref>
<ref name=Kaiya2004><pubmed>15242751</pubmed></ref>
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<ref name=Kaiya2006b><pubmed>16762351</pubmed></ref>
<ref name=Suda2012><pubmed>22569173</pubmed></ref>(10–17)。
これらの比較解析から、グレリンが種を超えて基本的な構造的特徴を共有するペプチドであることが明らかとなっている（図3）。


活性型グレリンの生理作用には、脂肪酸によるアシル化が必須であり、最も一般的に付加される脂肪酸はn-オクタン酸（C8:0）である。
　活性型グレリンの生理作用には、脂肪酸によるアシル化が必須であり、最も一般的に付加される脂肪酸はn-オクタン酸（C8:0）である。加えて、ヘキサン酸（C6:0）やデカン酸（C10:0）などが付加されたグレリンも報告されている。摂取された中鎖脂肪酸（MCFA）や中鎖トリグリセリド（MCT）が、これらのアシル基として直接利用されることも示されており、食餌成分がグレリンの修飾に影響を与えることが示唆されている<ref name=Nishi2005a><pubmed>15677766</pubmed></ref>(18)。発達段階によるアシル化パターンの変化も報告されている。マウスを用いた研究では、胃内のn-オクタノイルグレリン量が授乳期にかけて徐々に増加し、離乳開始後に急激に減少することが観察されている。さらに、早期に離乳させたマウスでは、胃内のn-オクタノイルグレリンおよびn-デカノイルグレリンの量が有意に低下しており、発達段階がアシル化修飾に影響を及ぼす可能性がある<ref name=Nishi2005b><pubmed>15746259</pubmed></ref>(19)。このペプチドもオクタン酸修飾を受け、生理活性を持つことが示唆されており、グレリン遺伝子の選択的スプライシングによって産生される。
加えて、ヘキサン酸（C6:0）やデカン酸（C10:0）などが付加されたグレリンも報告されている。
摂取された中鎖脂肪酸（MCFA）や中鎖トリグリセリド（MCT）が、これらのアシル基として直接利用されることも示されており、食餌成分がグレリンの修飾に影響を与えることが示唆されている
<ref name=Nishi2005a><pubmed>15677766</pubmed></ref>(18)。
発達段階によるアシル化パターンの変化も報告されている。
マウスを用いた研究では、胃内のn-オクタノイルグレリン量が授乳期にかけて徐々に増加し、離乳開始後に急激に減少することが観察されている。
さらに、早期に離乳させたマウスでは、胃内のn-オクタノイルグレリンおよびn-デカノイルグレリンの量が有意に低下しており、発達段階がアシル化修飾に影響を及ぼす可能性がある
<ref name=Nishi2005b><pubmed>15746259</pubmed></ref>(19)。
このペプチドもオクタン酸修飾を受け、生理活性を持つことが示唆されており、グレリン遺伝子の選択的スプライシングによって産生される。
ラット胃におけるグレリンに対するdes-Gln14-グレリンの比率は約1/4とされている。
ラット胃におけるグレリンに対するdes-Gln14-グレリンの比率は約1/4とされている。


2.4 オベスタチン
=== オベスタチン ===
オベスタチンは、2005年にHsuehらにより報告されたペプチドで、グレリン前駆体から切り出され、グレリンとは逆に摂食抑制作用を示すとされた
　オベスタチンは、2005年にHsuehらにより報告されたペプチドで、グレリン前駆体から切り出され、グレリンとは逆に摂食抑制作用を示すとされた<ref name=Zhang2005><pubmed>16284174</pubmed></ref>(20)。オーファン受容体GPR39の内因性リガンドとも提唱され、同一前駆体に由来する対照的な作用を持つペプチドとして注目された。一方で、脊椎動物全体ではアミノ酸配列の保存性が低く、またC末端のアミド構造やプロセシング部位の不確かさ、グレリンとは異なる分泌動態などが報告されている<ref name=Chartrel2007><pubmed>17289961</pubmed></ref>(21)。さらに、GPR39との結合や摂食抑制作用については他の研究で再現が難しく<ref name=Zizzari2011><pubmed>21530598</pubmed></ref><ref name=Holst2007><pubmed>16959833</pubmed></ref><ref name=Zizzari2007><pubmed>17204551</pubmed></ref><ref name=Nogueiras2007><pubmed>17008393</pubmed></ref>(22–25)、現時点ではその内因性生理活性ペプチドとしての位置づけには慎重な見解が多く示されている。
<ref name=Zhang2005><pubmed>16284174</pubmed></ref>(20)。
オーファン受容体GPR39の内因性リガンドとも提唱され、同一前駆体に由来する対照的な作用を持つペプチドとして注目された。
一方で、脊椎動物全体ではアミノ酸配列の保存性が低く、またC末端のアミド構造やプロセシング部位の不確かさ、グレリンとは異なる分泌動態などが報告されている
<ref name=Chartrel2007><pubmed>17289961</pubmed></ref>(21)。
さらに、GPR39との結合や摂食抑制作用については他の研究で再現が難しく
<ref name=Zizzari2011><pubmed>21530598</pubmed></ref>
<ref name=Holst2007><pubmed>16959833</pubmed></ref>
<ref name=Zizzari2007><pubmed>17204551</pubmed></ref>
<ref name=Nogueiras2007><pubmed>17008393</pubmed></ref>(22–25)、
現時点ではその内因性生理活性ペプチドとしての位置づけには慎重な見解が多く示されている。


３．グレリン遺伝子と発現調節
== 遺伝子と発現調節 ==
=== 遺伝子構造 ===
　ヒトのグレリン遺伝子は第3染色体（3p25–26）に位置し、5つのエキソンから構成される<ref name=Smith1997><pubmed>9331545</pubmed></ref><ref name=Tanaka2001><pubmed>11459820</pubmed></ref><ref name=Kanamoto2004><pubmed>15142980</pubmed></ref>(26–28)。グレリン遺伝子には2種類の転写開始部位があり、それぞれ開始コドン（ATG）の上流-80および-555の位置に存在する。これにより、異なる転写産物が生成される。-80の転写開始部位から産生されるmRNAは、第2エキソン以下の4つのエキソンから構成され、28アミノ酸残基からなるグレリンをコードする主要なmRNAである。一方、-555の転写開始部位から産生されるmRNAは、第1エキソンを含む5つのエキソンから構成される。ラットおよびマウスのグレリン遺伝子では、第14アミノ酸であるグルタミン（Gln）のコドンCAGが選択的スプライシングのシグナルとして機能し、2種類の成熟mRNAが生成される<ref name=Hosoda2000b><pubmed>10801861</pubmed></ref>(29)。一方は28アミノ酸のグレリンであり、もう一方は14番目のGlnが欠失した27アミノ酸型のdes-Gln14-グレリンである。


3.1 グレリン遺伝子の構造
=== 発現調節 ===
ヒトのグレリン遺伝子は第3染色体（3p25–26）に位置し、5つのエキソンから構成される
　グレリンの発現は栄養状態やホルモン環境に応じて調節される。特に、空腹時に転写が促進され、食後には抑制されるという特徴がある<ref name=Asakawa2001><pubmed>11159873</pubmed></ref>(30)。一方、レプチン投与が血漿中の胃グレリン濃度を迅速に低下させることから<ref name=Ueno2004><pubmed>15155574</pubmed></ref>(31)、グレリンとレプチンの拮抗作用によってエネルギーバランスは維持されている。
<ref name=Smith1997><pubmed>9331545</pubmed></ref>
<ref name=Tanaka2001><pubmed>11459820</pubmed></ref>
<ref name=Kanamoto2004><pubmed>15142980</pubmed></ref>(26–28)。
グレリン遺伝子には2種類の転写開始部位があり、それぞれ開始コドン（ATG）の上流-80および-555の位置に存在する。これにより、異なる転写産物が生成される。
-80の転写開始部位から産生されるmRNAは、第2エキソン以下の4つのエキソンから構成され、28アミノ酸残基からなるグレリンをコードする主要なmRNAである。
一方、-555の転写開始部位から産生されるmRNAは、第1エキソンを含む5つのエキソンから構成される。
ラットおよびマウスのグレリン遺伝子では、第14アミノ酸であるグルタミン（Gln）のコドンCAGが選択的スプライシングのシグナルとして機能し、2種類の成熟mRNAが生成される
<ref name=Hosoda2000b><pubmed>10801861</pubmed></ref>(29)。
一方は28アミノ酸のグレリンであり、もう一方は14番目のGlnが欠失した27アミノ酸型のdes-Gln14-グレリンである。
 
3.2 グレリンの発現調節
グレリンの発現は栄養状態やホルモン環境に応じて調節される。特に、空腹時に転写が促進され、食後には抑制されるという特徴がある
<ref name=Asakawa2001><pubmed>11159873</pubmed></ref>(30)。
一方、レプチン投与が血漿中の胃グレリン濃度を迅速に低下させることから
<ref name=Ueno2004><pubmed>15155574</pubmed></ref>(31)、
グレリンとレプチンの拮抗作用によってエネルギーバランスは維持されている。
さらに、グレリンの発現は消化管ホルモンや神経伝達物質によっても調節される。
さらに、グレリンの発現は消化管ホルモンや神経伝達物質によっても調節される。
例えば、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やコレシストキニン（CCK）はグレリンの分泌を抑制する作用を持つ
例えば、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やコレシストキニン（CCK）はグレリンの分泌を抑制する作用を持つ
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<ref name=Mundinger2006><pubmed>16527847</pubmed></ref>(33)。
<ref name=Mundinger2006><pubmed>16527847</pubmed></ref>(33)。


４．グレリン受容体とシグナル伝達
== 受容体とシグナル伝達 ==
 
=== GHS-Rの構造とアイソフォーム ===
4.1 GHS-Rの構造とアイソフォーム
　GHS-RはGPCRに分類される膜貫通型受容体であり、成長ホルモン分泌を調節する主要な因子の一つである。GHS-Rをコードする遺伝子は第3染色体（3q26–27）に位置し、2つのエキソンから構成される
GHS-RはGPCRに分類される膜貫通型受容体であり、成長ホルモン分泌を調節する主要な因子の一つである。GHS-Rをコードする遺伝子は第3染色体（3q26–27）に位置し、2つのエキソンから構成される
<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>(6)。
<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>(6)。
GHS-Rには選択的スプライシングによって生成される2つの主要なアイソフォームが存在する。機能的な7回膜貫通型受容体であるGHS-R1aはグレリンと結合し、シグナル伝達を担う。一方、GHS-R1bは5回膜貫通型であり、リガンド結合能やシグナル伝達機能を持たないが、GHS-R1aとのヘテロ二量体形成によって受容体機能を調節する可能性が示唆されている。
GHS-Rには選択的スプライシングによって生成される2つの主要なアイソフォームが存在する。機能的な7回膜貫通型受容体であるGHS-R1aはグレリンと結合し、シグナル伝達を担う。一方、GHS-R1bは5回膜貫通型であり、リガンド結合能やシグナル伝達機能を持たないが、GHS-R1aとのヘテロ二量体形成によって受容体機能を調節する可能性が示唆されている。


4.2 GHS-Rのシグナル伝達機構
=== GHS-Rのシグナル伝達機構 ===
GHS-R1aは主にGq/11タンパク質を介してホスホリパーゼC（phospholipase C，PLC）経路を活性化する。これによりイノシトール三リン酸（inositol 1,4,5-trisphosphate，IP3）とジアシルグリセロール（diacylglycerol，DAG）が生成され、細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、成長ホルモン分泌が促進される。また、GHS-Rは細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase，ERK）経路やAMP活性化プロテインキナーゼ（5' adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）経路も活性化し、代謝調節や細胞の生存維持に関与する。
　GHS-R1aは主にGq/11タンパク質を介してホスホリパーゼC（phospholipase C，PLC）経路を活性化する。これによりイノシトール三リン酸（inositol 1,4,5-trisphosphate，IP3）とジアシルグリセロール（diacylglycerol，DAG）が生成され、細胞内Ca²⁺濃度が上昇し、成長ホルモン分泌が促進される。また、GHS-Rは細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase，ERK）経路やAMP活性化プロテインキナーゼ（5' adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）経路も活性化し、代謝調節や細胞の生存維持に関与する。


4.3 グレリンの立体構造と受容体結合様式
=== 立体構造と受容体結合様式 ===
近年の研究により、グレリン受容体の立体構造が明らかになった。
　近年の研究により、グレリン受容体の立体構造が明らかになった。
2020年には、アンタゴニストCompound 21が結合した不活性型GHS-RのX線結晶構造が解明され、受容体のリガンド結合ポケットがE124³·³³とR283⁶·⁵⁵ (上付の数字はBallesteros-Weinstein numberingによる) のイオン結合により二股構造（Cavity IとCavity II）を形成していることが示された（図4，5）
2020年には、アンタゴニストCompound 21が結合した不活性型GHS-RのX線結晶構造が解明され、受容体のリガンド結合ポケットがE124³·³³とR283⁶·⁵⁵ (上付の数字はBallesteros-Weinstein numberingによる) のイオン結合により二股構造（Cavity IとCavity II）を形成していることが示された（図4，5）
<ref name=Shiimura2020><pubmed>32814772</pubmed></ref>(34)。
<ref name=Shiimura2020><pubmed>32814772</pubmed></ref>(34)。
124行目: 70行目:
これらの知見は、GHS-Rを標的とする新規作動薬や拮抗薬の開発を加速させ、個別化医療への応用を可能にする重要な基盤となっている。
これらの知見は、GHS-Rを標的とする新規作動薬や拮抗薬の開発を加速させ、個別化医療への応用を可能にする重要な基盤となっている。


５．グレリンの発現
== 発現 ==
 
=== 組織分布 ===
5.1 グレリンの組織分布
　グレリンは、主に胃底腺のX/A-like細胞で合成・分泌されるが
グレリンは、主に胃底腺のX/A-like細胞で合成・分泌されるが
<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>(3)、
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その他の組織にも広く発現が認められる。消化管では、十二指腸や小腸、大腸においても発現が確認されているが、その発現量は胃と比較して非常に低い
その他の組織にも広く発現が認められる。消化管では、十二指腸や小腸、大腸においても発現が確認されているが、その発現量は胃と比較して非常に低い
144行目: 89行目:
<ref name=Dezaki2006><pubmed>17130496</pubmed></ref>(45)。
<ref name=Dezaki2006><pubmed>17130496</pubmed></ref>(45)。


5.2 グレリンの細胞内分布と分泌機構
=== 細胞内分布と分泌機構 ===
グレリンは、主に胃底腺領域のX/A様細胞（ヒトではP/D1細胞）で合成されており、その合成経路は一般的な分泌タンパク質とよく似ている
　グレリンは、主に胃底腺領域のX/A様細胞（ヒトではP/D1細胞）で合成されており、その合成経路は一般的な分泌タンパク質とよく似ている
<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>,
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<ref name=Rindi2002><pubmed>12107501</pubmed></ref>(3,46)。
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155行目: 100行目:
<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。
<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。


６．グレリンの生理機能
== 生理機能 ==
グレリンは多様な生理機能を担うペプチドホルモンであり、主に摂食調節、成長ホルモン分泌、代謝制御、循環機能の調節に関与する。その作用はGHS-Rを介したシグナル伝達によって発現し、神経系、内分泌系、代謝系などに広範な影響を及ぼす。
　グレリンは多様な生理機能を担うペプチドホルモンであり、主に摂食調節、成長ホルモン分泌、代謝制御、循環機能の調節に関与する。その作用はGHS-Rを介したシグナル伝達によって発現し、神経系、内分泌系、代謝系などに広範な影響を及ぼす。


6.1 摂食調節
=== 摂食調節 ===
グレリンは、末梢で産生され視床下部の摂食中枢に作用する唯一の液性空腹シグナルであり、摂食行動の強力な調節因子として機能する
　グレリンは、末梢で産生され視床下部の摂食中枢に作用する唯一の液性空腹シグナルであり、摂食行動の強力な調節因子として機能する
<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref>
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<ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref>
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175行目: 120行目:
さらに、迷走神経を介した中枢シグナル伝達にも関与し、消化管からのグレリン分泌が脳幹の延髄孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）へ伝達されることで摂食調節に影響を及ぼすことが示されている。グレリンの摂食促進作用は、レプチンと拮抗的に働く。レプチンは脂肪組織由来のホルモンであり、視床下部のNPY/AgRPニューロンを抑制するとともに、プロオピオメラノコルチン（pro-opiomelanocortin, POMC）ニューロンを活性化し摂食抑制を引き起こす。この拮抗作用によりエネルギーバランスが調整される。
さらに、迷走神経を介した中枢シグナル伝達にも関与し、消化管からのグレリン分泌が脳幹の延髄孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）へ伝達されることで摂食調節に影響を及ぼすことが示されている。グレリンの摂食促進作用は、レプチンと拮抗的に働く。レプチンは脂肪組織由来のホルモンであり、視床下部のNPY/AgRPニューロンを抑制するとともに、プロオピオメラノコルチン（pro-opiomelanocortin, POMC）ニューロンを活性化し摂食抑制を引き起こす。この拮抗作用によりエネルギーバランスが調整される。


6.2 成長ホルモン分泌
=== 成長ホルモン分泌 ===
グレリンは主に下垂体前葉に作用し、成長ホルモン（GH）の分泌を強力に促進する内因性ペプチドである
　グレリンは主に下垂体前葉に作用し、成長ホルモン（GH）の分泌を強力に促進する内因性ペプチドである
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。
GHS-R1aに結合すると、Gqタンパク質を介してホスホリパーゼC（PLC）経路が活性化され、イノシトール三リン酸（IP₃）を介して細胞内Ca²⁺濃度が上昇する。これによりGH分泌細胞が脱分極し、GHが分泌される。また、グレリンは脳室内に投与することで、血中投与よりもはるかに少ない10 pmolという量からGH分泌促進作用を示す
GHS-R1aに結合すると、Gqタンパク質を介してホスホリパーゼC（PLC）経路が活性化され、イノシトール三リン酸（IP₃）を介して細胞内Ca²⁺濃度が上昇する。これによりGH分泌細胞が脱分極し、GHが分泌される。また、グレリンは脳室内に投与することで、血中投与よりもはるかに少ない10 pmolという量からGH分泌促進作用を示す
185行目: 130行目:
<ref name=Hataya2001><pubmed>11549707</pubmed></ref>(58)。
<ref name=Hataya2001><pubmed>11549707</pubmed></ref>(58)。


6.3 代謝調節
=== 代謝調節 ===
グレリンは糖代謝および脂質代謝に対して多面的な調節作用を有している。ヒトにおける研究では、グレリンの急性静脈内投与によってインスリン分泌が抑制され、血糖値が上昇することが示されており、抗インスリン作用を持つことが明らかとなっている
　グレリンは糖代謝および脂質代謝に対して多面的な調節作用を有している。ヒトにおける研究では、グレリンの急性静脈内投与によってインスリン分泌が抑制され、血糖値が上昇することが示されており、抗インスリン作用を持つことが明らかとなっている
<ref name=Broglio2001><pubmed>11600590</pubmed></ref>(59)。
<ref name=Broglio2001><pubmed>11600590</pubmed></ref>(59)。
さらに、グレリンの持続投与によりインスリン感受性が低下し、脂肪分解が促進されることが報告されており、これらの作用は成長ホルモンとは独立して生じるとされる
さらに、グレリンの持続投与によりインスリン感受性が低下し、脂肪分解が促進されることが報告されており、これらの作用は成長ホルモンとは独立して生じるとされる
198行目: 143行目:
糖・脂質代謝の変化が中枢神経系を介した行動・内分泌応答と密接に関連していることが示唆されている。
糖・脂質代謝の変化が中枢神経系を介した行動・内分泌応答と密接に関連していることが示唆されている。


6.4 体温の調節
=== 体温調節 ===
グレリンは体温調節にも関与するとされ、とくにエネルギー不足時の体温低下との関連が報告されている。マウスにグレリンを中枢または末梢に投与すると、摂食が促進されるとともに一過性の体温低下が観察される場合がある。この作用は、トーパー（torpor）と呼ばれる可逆的な低代謝・低体温状態と関係しており、エネルギー節約の手段とされる。絶食時に血中グレリンが上昇し体温が低下する一方、グレリン欠損マウスではトーパーが誘導されず、グレリンがその成立に必要な因子であることが示されている
　グレリンは体温調節にも関与するとされ、とくにエネルギー不足時の体温低下との関連が報告されている。マウスにグレリンを中枢または末梢に投与すると、摂食が促進されるとともに一過性の体温低下が観察される場合がある。この作用は、トーパー（torpor）と呼ばれる可逆的な低代謝・低体温状態と関係しており、エネルギー節約の手段とされる。絶食時に血中グレリンが上昇し体温が低下する一方、グレリン欠損マウスではトーパーが誘導されず、グレリンがその成立に必要な因子であることが示されている
<ref name=Sato2021><pubmed>34518616</pubmed></ref>(64)。
<ref name=Sato2021><pubmed>34518616</pubmed></ref>(64)。
この背景には、グレリンで活性化された視床下部のNPYニューロンが、延髄のGABA作動性ニューロンを介して交感神経出力を抑制し、褐色脂肪組織での熱産生を低下させる経路がある。また、この回路は三叉神経運動核にも投射し、摂食行動にも関与することが知られている
この背景には、グレリンで活性化された視床下部のNPYニューロンが、延髄のGABA作動性ニューロンを介して交感神経出力を抑制し、褐色脂肪組織での熱産生を低下させる経路がある。また、この回路は三叉神経運動核にも投射し、摂食行動にも関与することが知られている
205行目: 150行目:
グレリンは、体温と摂食を統合的に制御する内因性因子として機能すると考えられるが、その詳細な作用機構については今後の研究が必要である。
グレリンは、体温と摂食を統合的に制御する内因性因子として機能すると考えられるが、その詳細な作用機構については今後の研究が必要である。


6.5 循環機能の調節
=== 循環機能の調節 ===
グレリンは血管内皮に作用し、一酸化窒素（NO）の産生を促進することで血管拡張を引き起こし、一過性の血圧低下をもたらす
　グレリンは血管内皮に作用し、一酸化窒素（NO）の産生を促進することで血管拡張を引き起こし、一過性の血圧低下をもたらす
<ref name=Tesauro2005><pubmed>16260640</pubmed></ref>(66)。
<ref name=Tesauro2005><pubmed>16260640</pubmed></ref>(66)。
この血圧低下は心拍数の変化を伴わず、比較的長時間持続することが知られている。交感神経活動の抑制と副交感神経系の活性化を介した自律神経系による循環調節も認められ
この血圧低下は心拍数の変化を伴わず、比較的長時間持続することが知られている。交感神経活動の抑制と副交感神経系の活性化を介した自律神経系による循環調節も認められ
213行目: 158行目:
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、
さらに非梗塞領域の心筋後壁の拡張期厚の増加、左室リモデリングの抑制、左室短縮率の改善も報告されている。また、グレリンは心筋細胞および血管内皮細胞に対してアポトーシス抑制作用を示す
さらに非梗塞領域の心筋後壁の拡張期厚の増加、左室リモデリングの抑制、左室短縮率の改善も報告されている。また、グレリンは心筋細胞および血管内皮細胞に対してアポトーシス抑制作用を示す
<ref name=Baldanzi2002><pubmed>12486113</pubmed></ref>,
<ref name=Baldanzi2002><pubmed>12486113</pubmed></ref><ref name=Pettersson2002><pubmed>12379504</pubmed></ref>(69,70)。
<ref name=Pettersson2002><pubmed>12379504</pubmed></ref>(69,70)。
ヒトにおいても、慢性心不全患者へのグレリン投与により左室機能や筋肉量の改善が報告されており
ヒトにおいても、慢性心不全患者へのグレリン投与により左室機能や筋肉量の改善が報告されており
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>(68)、
炎症性サイトカインや酸化ストレスの軽減効果と併せて心筋保護作用が期待されている。これらの知見に基づき、グレリンは心不全やカヘキシアの新たな治療標的として注目されている。
炎症性サイトカインや酸化ストレスの軽減効果と併せて心筋保護作用が期待されている。これらの知見に基づき、グレリンは心不全やカヘキシアの新たな治療標的として注目されている。


6.6 その他の機能
=== その他 ===
グレリンは中脳腹側被蓋野（VTA）に存在するドーパミン作動性ニューロンを活性化し、側坐核（Nucleus accumbens, NAcc）へのドーパミン放出を促進する。この作用は快感や報酬行動と密接に関係し、摂食行動の動機づけに関与する。空腹時に食物をより魅力的に感じるのは、こうした神経機構に基づくと考えられている
　グレリンは中脳腹側被蓋野（VTA）に存在するドーパミン作動性ニューロンを活性化し、側坐核（Nucleus accumbens, NAcc）へのドーパミン放出を促進する。この作用は快感や報酬行動と密接に関係し、摂食行動の動機づけに関与する。空腹時に食物をより魅力的に感じるのは、こうした神経機構に基づくと考えられている
<ref name=Abizaid2006><pubmed>17060947</pubmed></ref>(71)。
<ref name=Abizaid2006><pubmed>17060947</pubmed></ref>(71)。
また、グレリンはエネルギー摂取の生理的必要性と報酬系の活動を結びつけ、高カロリー食や甘味への嗜好、過食傾向の形成にも関与する可能性がある
また、グレリンはエネルギー摂取の生理的必要性と報酬系の活動を結びつけ、高カロリー食や甘味への嗜好、過食傾向の形成にも関与する可能性がある
229行目: 173行目:
血中のグレリンが海馬に作用し、シナプス形成や長期増強（LTP）を促進することで、空間学習記憶の向上に寄与する可能性があると報告されている。グレリン欠損マウスではCA1領域のシナプス数減少と記憶障害が見られ、グレリン投与によりこれらの障害が回復することが示されている。一方で、血中グレリンが海馬に直接到達するかどうかには疑問もあり、迷走神経を介した間接的経路の関与も示唆されている。
血中のグレリンが海馬に作用し、シナプス形成や長期増強（LTP）を促進することで、空間学習記憶の向上に寄与する可能性があると報告されている。グレリン欠損マウスではCA1領域のシナプス数減少と記憶障害が見られ、グレリン投与によりこれらの障害が回復することが示されている。一方で、血中グレリンが海馬に直接到達するかどうかには疑問もあり、迷走神経を介した間接的経路の関与も示唆されている。


７. グレリンと疾患との関わり
== 疾患との関わり ==
神経性食欲不振症（anorexia nervosa , AN）は、やせ、異常な食行動、体型認識のゆがみ、無月経などを特徴とする疾患である。AN患者ではやせの重症度と血中グレリン濃度が相関し、症状の改善に伴いグレリン濃度も正常化することから、グレリンとANの病態との深い関連が示唆される
　神経性食欲不振症（anorexia nervosa , AN）は、やせ、異常な食行動、体型認識のゆがみ、無月経などを特徴とする疾患である。AN患者ではやせの重症度と血中グレリン濃度が相関し、症状の改善に伴いグレリン濃度も正常化することから、グレリンとANの病態との深い関連が示唆される
<ref name=Otto2001><pubmed>11479017</pubmed></ref>
<ref name=Ariyasu2001><pubmed>11600536</pubmed></ref>
<ref name=Tanaka2003><pubmed>12531879</pubmed></ref>
<ref name=Blom2005><pubmed>15699223</pubmed></ref>
<ref name=Miljic2006><pubmed>16497699</pubmed></ref>(75–77)。
<ref name=Otto2001><pubmed>11720888</pubmed></ref>(75–77)。
また、高グレリン濃度が成長ホルモンやACTH、プロラクチン、コルチゾールの上昇を介して無月経や行動変化を引き起こしている可能性もある。一方、グレリンは食欲亢進作用を持つため、食欲不振を伴う疾患（AN、慢性疾患、高齢者の食欲低下、抗がん剤治療に伴う食欲不振など）の治療への応用が期待されている
また、高グレリン濃度が成長ホルモンやACTH、プロラクチン、コルチゾールの上昇を介して無月経や行動変化を引き起こしている可能性もある。一方、グレリンは食欲亢進作用を持つため、食欲不振を伴う疾患（AN、慢性疾患、高齢者の食欲低下、抗がん剤治療に伴う食欲不振など）の治療への応用が期待されている
<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref>
<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref>
<ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref>(47,48)。
<ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref>(47,48)。
しかし、ANに対するグレリンの臨床試験では十分な治療効果が得られず、摂食量が逆に減少する例もみられ、この疾患の治療の難しさが浮き彫りとなった。一方で、がん悪液質への応用研究は進展した。がん悪液質はがん、後天性免疫不全症候群（Acquired Immunodeficiency Syndrome , AIDS）、慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）などに伴い発症し、特にがん患者の約90%が悪液質を呈する。従来、有効な治療薬がなかったが、GHSとしてアナモレリンが開発され、経口投与可能な治療薬として日本で2021年、「エドルミズ」の名称で正式に承認された
しかし、ANに対するグレリンの臨床試験では十分な治療効果が得られず、摂食量が逆に減少する例もみられ、この疾患の治療の難しさが浮き彫りとなった。一方で、がん悪液質への応用研究は進展した。がん悪液質はがん、後天性免疫不全症候群（Acquired Immunodeficiency Syndrome , AIDS）、慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）などに伴い発症し、特にがん患者の約90%が悪液質を呈する。従来、有効な治療薬がなかったが、GHSとしてアナモレリンが開発され、経口投与可能な治療薬として日本で2021年、「エドルミズ」の名称で正式に承認された
<ref name=Katakami2021><pubmed>33468561</pubmed></ref>(78)。
<ref name=Garcia2013><pubmed>22699302</pubmed></ref>(78)。
グレリンの発見から22年を経て、がん悪液質の治療薬として実用化に至ったことは重要な進展であり、今後、他疾患への応用にも期待が寄せられている。
グレリンの発見から22年を経て、がん悪液質の治療薬として実用化に至ったことは重要な進展であり、今後、他疾患への応用にも期待が寄せられている。


関連語
== 関連用語 ==
・ レプチン
* [[レプチン]]
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