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== 発見 == | == 発見 == | ||
グレリンは[[成長ホルモン分泌促進因子受容体]]の内因性[[リガンド]]として同定された[[ペプチドホルモン]]である<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>。グレリンの研究は、成長ホルモン分泌を促進する因子の探索研究から始まり、受容体のクローニングとともに進展した。 | |||
=== 背景と成長ホルモン分泌促進因子の発展 === | === 背景と成長ホルモン分泌促進因子の発展 === | ||
[[成長ホルモン]]は、[[成長]]、[[代謝]]、[[エネルギー恒常性]]の維持に重要な役割を果たす[[ホルモン]]であり、その分泌は[[視床下部]]から分泌される[[成長ホルモン放出ホルモン]]（[[growth hormone-releasing hormone]], [[GHRH]]）と[[ソマトスタチン]]（[[somatostatin]], [[SST]]）によって制御される。1970年代後半になって、成長ホルモン分泌促進活性を持つ化合物として、さまざまな[[成長ホルモン分泌促進因子]]（[[growth hormone secretagogue]], [[GHS]]）が開発された<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>。この探索の契機となったのは、1975年に[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]らによって発見された[[オピオイドペプチド]]の研究である。[[w:Cyril Y. Bowers|Bowers]]らは、[[メチオニンエンケファリン]]および[[ロイシンエンケファリン]]の構造を基に、オピオイド誘導体（Tyr-<small>D</small>-Trp-Gly-Phe-Met-NH₂）を合成し、これが成長ホルモン分泌を弱く促進することを示した<ref name=Bowers1980><pubmed>7353536</pubmed></ref>(4)。その後、さらなる改良が重ねられ、より強力な作用を持つ成長ホルモン放出ペプチド6（[[growth hormone-releasing peptide 6]], [[GHRP-6]], His-<small>D</small>-Trp-Ala-<small>D</small>-Trp-Phe-Lys-NH₂）が開発された。 | |||
===成長ホルモン分泌促進因子受容体のクローニングと内因性リガンドの探索 === | ===成長ホルモン分泌促進因子受容体のクローニングと内因性リガンドの探索 === | ||
1993年、メルク社のSmithらは、経口投与可能な非ペプチド性低分子成長ホルモン分泌促進因子（[[L-692,429]]）を開発し、それが特定の受容体を介して成長ホルモン分泌を促進することを示した<ref name=Smith1993><pubmed>8503009</pubmed></ref>。この研究を契機に、成長ホルモン分泌促進因子が作用する受容体の同定が進められた。1996年、メルク社の研究チームは発現クローニング法を用いて、成長ホルモン分泌促進因子が特異的に結合する[[Gタンパク質共役受容体]]（[[G protein-coupled receptor]]，[[GPCR]]）を単離し、これを成長ホルモン分泌促進因子受容体と命名した<ref name=Howard1996><pubmed>8688086</pubmed></ref>。成長ホルモン分泌促進因子受容体は[[視床下部]]、[[下垂体]]、[[海馬]]などに分布しており、成長ホルモン分泌促進因子が典型的なGPCRシグナル伝達を介して作用することが確認された。この成長ホルモン分泌促進因子受容体の発見により生体内には受容体に結合する内因性リガンドが存在すると考えられ、その同定を目指した研究が本格化した。 | |||
=== グレリンの同定と命名の由来 === | === グレリンの同定と命名の由来 === | ||
児島将康、細田洋司、伊達紫、中里雅光、[[wj:松尾壽之|松尾壽之]]、[[wj:寒川賢治|寒川賢治]]の研究グループは、成長ホルモン分泌促進因子受容体発現細胞株を樹立し、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度の上昇を指標としてリガンド探索を行った。その結果、[[ラット]]の[[胃]][[粘膜]]から28アミノ酸残基を有するペプチドが単離され、これが成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドであることが確認された。この新規ペプチドは、1999年に「グレリン（ghrelin）」と命名された<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>(1)。この名称は、インド・ヨーロッパ基語の ghre-（成長を意味する語）に由来し、さらにこのペプチドが成長ホルモンの分泌を促進することから"GH release" という意味も込められている。 | |||
グレリンの発見により、成長ホルモンの分泌調節機構に新たな経路が加わることとなった。さらに、グレリンは[[摂食]]調節や[[代謝]]制御にも深く関与することが明らかとなり、その研究は多岐にわたる展開を見せている。またこれまで成長ホルモン分泌促進因子受容体と呼ばれていた受容体はグレリン受容体と呼ばれることとなった。 | |||
[[ファイル:Kojima Ghrelin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ヒトグレリンの構造'''<br>ヒトのグレリンはアミノ酸28残基からなるペプチドで、3番目のセリンが脂肪酸のn-オクタン酸によって修飾を受けており、この修飾基は活性発現に必要である。この図では修飾基のオクタン酸は非常に大きな分子のように見えるが、例えばロイシンやイソロイシンには炭素原子が6個あることを考えるとオクタン酸はほぼアミノ酸1個程度の大きさである。<ref name=Kojima2005><pubmed>15788704</pubmed></ref>より改変。]] | [[ファイル:Kojima Ghrelin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ヒトグレリンの構造'''<br>ヒトのグレリンはアミノ酸28残基からなるペプチドで、3番目のセリンが脂肪酸のn-オクタン酸によって修飾を受けており、この修飾基は活性発現に必要である。この図では修飾基のオクタン酸は非常に大きな分子のように見えるが、例えばロイシンやイソロイシンには炭素原子が6個あることを考えるとオクタン酸はほぼアミノ酸1個程度の大きさである。<ref name=Kojima2005><pubmed>15788704</pubmed></ref>より改変。]] | ||
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[[ファイル:Kojima Ghrelin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 脊椎動物グレリンのアミノ酸配列比較'''<br>グレリンは脊椎動物一般に存在して、N末端の活性に必要な部分のアミノ酸配列が非常によく保存されている。特に3番目のアミノ酸は両生類を除いてセリン残基であり、この部位が脂肪酸（主としてn-オクタン酸）によって修飾されている。両生類のグレリンは現在2種明らかになっており、3番目のアミノ酸はどちらもトレオニンである。セリンとトレオニンはともに側鎖に水酸基を持つ同族のアミノ酸で、両生類グレリンのトレオニンも脂肪酸によって修飾されている。魚類のグレリンはC末端がアミド構造になっている。<ref name=Kojima2005><pubmed>15788704</pubmed></ref>より改変。]] | [[ファイル:Kojima Ghrelin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 脊椎動物グレリンのアミノ酸配列比較'''<br>グレリンは脊椎動物一般に存在して、N末端の活性に必要な部分のアミノ酸配列が非常によく保存されている。特に3番目のアミノ酸は両生類を除いてセリン残基であり、この部位が脂肪酸（主としてn-オクタン酸）によって修飾されている。両生類のグレリンは現在2種明らかになっており、3番目のアミノ酸はどちらもトレオニンである。セリンとトレオニンはともに側鎖に水酸基を持つ同族のアミノ酸で、両生類グレリンのトレオニンも脂肪酸によって修飾されている。魚類のグレリンはC末端がアミド構造になっている。<ref name=Kojima2005><pubmed>15788704</pubmed></ref>より改変。]] | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
グレリンは、主に胃粘膜で合成・分泌される。その構造的特徴は、特定の[[脂肪酸]]修飾（アシル化）を受けることにある。 | |||
===前駆体=== | ===前駆体=== | ||
グレリンはmRNAから、まず[[プレプログレリン]]（[[preproghrelin]]） と呼ばれる117アミノ酸残基（ヒトの場合）からなる前駆体タンパク質として合成される。そのN末端には[[シグナルペプチド]]が存在する。このシグナルペプチドが、[[シグナルペプチダーゼ]]により切断されることで[[プログレリン]]（[[proghrelin]], 94残基） が生成される。プログレリンはさらに酵素的切断を受け、グレリンとなる。 | |||
=== | === アシル化=== | ||
グレリンは28アミノ酸残基からなる単鎖ペプチドであり、その最大の特徴はN末端から3番目の[[セリン]]（Ser3）残基の[[水酸基]]に[[オクタノイル基]]（C8:0）が[[共有結合]]して[[アシルグレリン]]となる点である<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>（'''図1'''）。このアシル化はグレリン受容体との結合および生理活性の発現に必須であり、特異的な生理機能を決定する重要な要素である。通常、ペプチドホルモンの活性はアミノ酸配列によって決定されるが、グレリンは受容体への結合と活性発現に脂肪酸修飾が不可欠である。このアシル化修飾は[[グレリン-O-アシル転移酵素]] ([[ghrelin O-acyltransferase]], [[GOAT]])によって触媒される<ref name=Yang2008><pubmed>18267071</pubmed></ref>(2)。 | |||
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref> | |||
最も一般的に付加される脂肪酸は[[n-オクタン酸]]（C8:0）である。加えて、[[ヘキサン酸]]（C6:0）や[[デカン酸]]（C10:0）などが付加されたグレリンも報告されている。摂取された[[中鎖脂肪酸]]（[[medium-chain fatty acid]], [[MCFA]]）や[[中鎖トリグリセリド]]（[[medium-chain triglyceride]], [[MCT]]）が、これらのアシル基として直接利用されることも示されており、食餌成分がグレリンの修飾に影響を与えることが示唆されている<ref name=Nishi2005a><pubmed>15677766</pubmed></ref>。発達段階によるアシル化パターンの変化も報告されている。マウスを用いた研究では、胃内のn-オクタノイルグレリン量が授乳期にかけて徐々に増加し、離乳開始後に急激に減少することが観察されている。さらに、早期に離乳させたマウスでは、胃内の[[n-オクタノイルグレリン]]および[[n-デカノイルグレリン]]の量が有意に低下しており、発達段階がアシル化修飾に影響を及ぼす可能性がある<ref name=Nishi2005b><pubmed>15746259</pubmed></ref>。このペプチドもオクタン酸修飾を受け、生理活性を持つことが示唆されており、グレリン遺伝子の[[選択的スプライシング]]によって産生される。ラット胃におけるグレリンに対するdes-Gln14-グレリンの比率は約1/4とされている。 | |||
一方、アシル化されていない[[デスアシルグレリン]]は、グレリン受容体に対する親和性を持たないが、血中ではアシルグレリンよりも高濃度で循環している<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>。その生理的役割は未だ完全には解明されていないが、デスアシルグレリンが[[骨格筋]]由来の[[C2C12細胞]]の増殖を抑制しつつ分化を促進して多核の[[筋管細胞]]に変化させることや<ref name=Filigheddu2007><pubmed>17202410</pubmed></ref>、[[膵臓]]や[[皮膚]]、[[副腎]]などの細胞株において細胞増殖の促進やアポトーシスの抑制作用を示すことが報告されている<ref name=Granata2007><pubmed>17068144</pubmed></ref>(9)。以下，特に記載のない場合、“グレリン”はオクタン酸で修飾されたアシルグレリンを指す。 | |||
=== 種間比較 === | |||
グレリンの一次構造は、哺乳類間で高度に保存されており、特にN末端側の10アミノ酸はすべての[[哺乳類]]で完全に一致している（'''図2'''）。これは、グレリンの生理機能におけるこの領域の重要性を示すものである。哺乳類以外の脊椎動物においても、グレリンの存在が確認されており、[[鳥類]]、[[魚類]]、[[両生類]]、[[爬虫類]]などでもグレリン遺伝子が同定されている<ref name=Kaiya2002><pubmed>12193558</pubmed></ref><ref name=Kaiya2003a><pubmed>12970156</pubmed></ref><ref name=Kaiya2003b><pubmed>12630926</pubmed></ref><ref name=Kaiya2001><pubmed>11546772</pubmed></ref><ref name=Kaiya2004><pubmed>15242751</pubmed></ref><ref name=Kaiya2006a><pubmed>16630619</pubmed></ref><ref name=Kaiya2006b><pubmed>16762351</pubmed></ref><ref name=Suda2012><pubmed>22569173</pubmed></ref>。これらの比較解析から、グレリンが種を超えて基本的な構造的特徴を共有するペプチドであることが明らかとなっている（'''図3'''）。 | |||
=== オベスタチン === | === オベスタチン === | ||