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グルココルチコイド

3,414 バイト追加, 2014年6月24日 (火) 13:10
編集の要約なし
<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mayuminishi/?lang=japanese 西 真弓]</font><br>
''奈良県立医科大学第一解剖学講座''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2012年4月17日 原稿完成日:2013年7月17日<br>担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi/?lang=japanese 林 康紀](理化学研究所)<br>
</div>
 
英語:glucocorticoid 独語:Glucocorticoid 仏語:glucocorticoïde
{{box|text= グルココルチコイドとは[[副腎皮質ホルモン]]の1つであり、[[wikipedia:JA:糖質|糖質]]、[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]、[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]、[[wikipedia:JA:電解質|電解質]]などの[[wikipedia:JA:代謝|代謝]]や[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]反応、[[ストレス応答]]の制御に関わるなど生体の[[wikipedia:JA:ホメオスターシス|ホメオスターシス]]維持に重要な役割を果たす。下垂体前葉から[[分泌]]される[[adrenocorticotropic hormone]] (ACTH)により生合成が調節される。グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体の2つの核内受容体を介して遺伝子の転写を制御することにより作用する。いずれの受容体も中枢神経系には幅広く存在する。}}
 
== グルココルチコイドとは==
{{drugbox
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| IUPAC_name = (11β)-​11,​17,​21-​trihydroxypregn-​4-​ene-​3,​20-​dione
| image = Cortisol2.svg
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<!--Clinical data-->
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| routes_of_administration = Oral tablets, intravenous, topical
(要約を御願い致します)<!--Identifiers-->| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}| CAS_number_Ref = {{cascite|correct|??}}| CAS_number = 50-23-7| ATC_prefix = A01| ATC_suffix = AC03| ATC_supplemental = {{ATC|A07|EA02}} {{ATC|C05|AA01}} {{ATC|D07|AA02}} {{ATC|H02|AB09}} {{ATC|S01|BA02}} {{ATC|S01|CB03}} {{ATC|S02|BA01}}| PubChem = 5754| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|drugbank}}| DrugBank = DB07886| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}| ChemSpiderID = 5551| UNII_Ref = {{fdacite|correct|FDA}}| UNII = WI4X0X7BPJ| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|kegg}}| KEGG = D00088| ChEBI_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}| ChEBI = 17650| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}| ChEMBL = 389621
<!--Chemical data-->| C=21 | H=30 | O=5 | molecular_weight = 362.460 g/mol| smiles = O=C4\C=C2/[C@]([C@H]1[C@@H](O)C[C@@]3([C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]3[C@@H]1CC2)C)(C)CC4| InChI =1/C21H30O5/c1-19-7-5-13(23)9-12(19)3-4-14-15-6-8-21(26,17(25)11-22)20(15,2)10-16(24)18(14)19/h9,14-16,18,22,24,26H,3-8,10-11H2,1-2H3/t14-,15-,16-,18+,19-,20-,21-/m0/s1| StdInChI_Ref = グルココルチコイドとは{{stdinchicite|correct|chemspider}}| StdInChI =1S/C21H30O5/c1-19-7-5-13(23)9-12(19)3-4-14-15-6-8-21(26,17(25)11-22)20(15,2)10-16(24)18(14)19/h9,14-16,18,22,24,26H,3-8,10-11H2,1-2H3/t14-,15-,16-,18+,19-,20-,21-/m0/s1| StdInChIKey_Ref ={{stdinchicite|correct|chemspider}} 副腎皮質ホルモンの1つである皮質ステロイド(| StdInChIKey = JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N}} 副腎皮質ホルモンの1つである皮質[[ステロイド]]([[wikipedia:JA:コルチコステロイド|コルチコステロイド]]、corticosteroid)は、[[wikipedia:JA:糖質|糖質]]、[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]、[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]、[[wikipedia:JA:電解質|電解質]]などの[[wikipedia:JA:代謝|代謝]]や[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]反応などに関与する重要なホルモンである。さらに、[[ストレス]]負荷により身体の神経・[[wikipedia:JA:内分泌|内分泌]]制御機構が働くことによりコルチコステロイドの分泌が亢進し、ストレス応答の制御に関わるなど生体の[[wikipedia:JA:ホメオスターシス|ホメオスターシス]]維持に重要な役割を果たしている。コルチコステロイドはグルココルチコイドと[[wikipedia:JA:ミネラルコルチコイド|ミネラルコルチコイド]]の2つに大別され、前者はの2つに大別され、前者は[[副腎皮質]]の[[束状帯]]の細胞で、後者は[[球状帯]]の細胞で作られる。グルココルチコイドの中で最も生理作用が強いものは、[[wikipedia:JA:霊長類|霊長類]]においてはコルチゾールであり、実験動物としてよく用いられるにおいては[[コルチゾール]]であり、実験動物としてよく用いられる[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]や[[マウス]]においてはコルチコステロンである。においては[[コルチコステロン]]である。
== 分泌制御 ==
 物理的、精神的などストレスの種類に関わらず、ストレスは[[視床下部#室傍核|室傍核]]に神経細胞における[[コルチコトロピン放出ホルモン]](corticotropin-releasing hormone(CRH))の産生を高める。産生されたCRHは、神経細胞の軸索を通って[[下垂体]]茎周辺の毛細血管に放出され、[[下垂体前葉]]に運ばれ、前葉細胞の[[adrenocorticotropic hormone]] (ACTH)分泌細胞に作用し、ACTHの分泌を促進する。ACTHは血流に乗り、副腎皮質に至り、束状帯細胞に働きかけて[[細胞内情報伝達系]]を活性化し、[[ステロイド#コレステロール|コレステロール]]から[[wikipedia:ja:プログネノロン|プログネノロン]]の転換を促進し、グルココルチコイドの産生を促す。分泌されたグルココルチコイドは脂溶性であるため、[[血液脳関門]]による制御を受けずに脳内に入り、神経系の細胞に直接作用し、CRH、ACTHの分泌制御に留まらず、グルココルチコイド自身の分泌制御をも行うという、多重のループ機構を形成している。
 このように、脳はグルココルチコイドの分泌制御に重要な役割を演じているが、[[海馬]]における[[グルココルチコイド受容体]]の存在が明らかにされて以来<ref name=ref1><pubmed>4301849</pubmed></ref>、グルココルチコイドの脳内作用についての研究が進み、多くの知見が集積されてきている<ref name=ref2><pubmed>18067954</pubmed></ref>。例えば、ストレスに伴うグルココルチコイドの分泌亢進は、様々な脳の機能障害を引き起こすが、その脳内反応には、CRH、[[ノルアドレナリン]]や[[セロトニン]]などの[[モノアミン系]]、[[グルタミン酸]]などの[[興奮性アミノ酸]]、[[サイトカイン]]などが関与することが、新たに知られるようになった。そしてこれらの制御には、従来から考えられてきた[[hypothalamo-pituitary-adrenal(HPA)axis]](ご説明を御願い致します)に加え、さらにその上位に位置する海馬やに加え、さらにその上位に位置する海馬や[[前頭前皮質]]のグルココルチコイド受容体を介したフィードバック機構が重要な役割を担っていると考えられるようになってきた<ref name=ref3><pubmed>10202533</pubmed></ref>。
== 受容体 ==
[[image:グルココルチコイド.png|thumb|300px|'''図''']]  脳内のコルチコステロイド受容体には2種類あることが、受容体結合実験により明らかにされ 脳内のコルチコステロイド受容体には2種類あることが、受容体結合実験により明らかにされ<ref name=ref4><pubmed>2998738</pubmed></ref>、各々タイプI、タイプII受容体と呼ばれた。その後これら2種類の受容体タンパク質のcDNA 、各々タイプI、タイプII受容体と呼ばれた。その後これら2種類の受容体タンパク質のcDNA がクローニングされ<ref name=ref5><pubmed>2867473</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>3037703</pubmed></ref>、タイプI受容体が[[ミネラルコルチコイド]]受容体(MR)、タイプII受容体がグルココルチコイド受容体([[GR]])に相当することが示された。これらの受容体はいずれもホルモン誘導性の[[転写制御因子]]であり、ホルモンとの結合により活性化されて受容体タンパク質の立体構造が変化し、[[熱ショックタンパク質]]90等が解離し、その結果、[[核移行シグナル]]が活性化して核内へ移行すると考えられている。活性化された受容体は2量体を形成し、特異的な[[wikipedia:JA:DNA|DNA]]配列を認識・結合し、[[wikipedia:JA:基本転写因子|基本転写因子]]をリクルートことによって[[wikipedia:JA:転写|転写]]を開始するが、その際、基本転写因子群とともに、[[wikipedia:JA:転写共役因子|転写共役因子]]群が必須であることが明らかとなってきている。これら転写共役因子はホルモンの組織特異的作用を規定することが示唆されており、グルココルチコイド受容体の脳内での機能を解明していく上で非常に重要な因子のひとつと考えられる。さらに、GRとグルココルチコイドの複合体は[[wikipedia:JA:AP-1|AP-1]](c-Junのホモ二量体あるいはc-Fosとのヘテロ二量体)や[[wikipedia:NFkB|NFkB]]と相互作用することでこれらの遺伝子転写を抑制する(図)。 === 受容体の脳内分布と細胞内局在 ===と相互作用することでこれらの遺伝子転写を抑制する。
=== 受容体の分布===
====脳内分布====
 GRは脳内の幅広い領域に分布するが、特に多く認められる部位は以下の通りである<ref name=ref7><pubmed>9121734</pubmed></ref>。
 [[大脳皮質]]のII/III層やIV層、とくに[[頭頂葉]]や[[側頭葉]]の[[連合野]]と[[視覚野]]においてはIV層、[[前嗅核]]、[[嗅結節]]の[[錐体細胞]]、[[梨状葉]]の錐体細胞、[[嗅内嗅内野]]核、海馬の、海馬の[[CA1]]と[[CA2]]の錐体細胞、[[歯状回]]の[[顆粒細胞]]、[[扁桃体]]の[[中心核]]、[[分界条床核]]、[[視床]]の[[外側背側核]]、[[後外側核]]、[[内側膝状体]]、[[外側膝状体]]、[[視床下部]]では[[内側視索前野]]、[[前腹側室周囲核]]、[[室傍核]]小細胞性領域、[[弓状核]]、[[腹内側核]]、[[背内側核]]、[[腹前乳頭体核]]、[[脳幹]]では[[台形体核]]、[[青斑核]]、[[背側縫線核]]、[[小脳]]の[[顆粒細胞層]]である。
 これらの領域では[[wikipedia:JA:免疫組織化学法|免疫組織化学法]]と[[wikipedia:JA:In situ ハイブリダイゼーションin situハイブリダイゼーション法|''in situ ハイブリダイゼーション''ハイブリダイゼーション法]]法の所見が一致している。両者の方法で分布の異なる部位は小脳の所見が一致している。両者の方法で分布の異なる部位は小脳[[プルキンエ細胞]]層や海馬CA3などが挙げられる。分布の異なる理由として、部位間の受容体タンパク質とmRNAの合成、代謝回転の差などが類推されるが、明確な論拠は未だ示されていない。層や海馬[[CA3]]などが挙げられる。分布の異なる理由として、部位間の受容体タンパク質とmRNAの合成、代謝回転の差などが類推されるが、明確な論拠は未だ示されていない。
 これに対し、MRは脳内のかなり限られた領域にのみ分布する。MRの存在する部位としては、海馬、特にCA1、CA2、[[外側中隔野]]、内側・中心扁桃体、大脳皮質II層、小脳、脳幹の一部の神経細胞が挙げられる。
 GRおよびMRの細胞内局在に関しては、免疫組織化学法を用いた実験により、両受容体とも正常ラットでは主として核内に分布すると考えられているが、大脳皮質の錐体細胞や海馬においては、細胞質にもその分布が報告されている<ref name=ref8><pubmed>1770174</pubmed></ref>。また、両側副腎を摘出(ADX)して血中コルチコステロンを除去すると、GRの核内免疫活性が消失することが示されている<ref name=ref9>==細胞内局在 ====[[image:グルココルチコイド.png|thumb|350px|'''図.グルココルチコイド受容体の神経細胞における局在'''<pubmedbr>9151715</pubmed></ref>。近年SRE:[[ステロイド応答配列]]、[[CRE]]:[[cAMP応答配列]]、p[[CREB]]:リン酸化[[蛍光タンパク質|green fluorescent proteincAMP応答配列結合タンパク質]] (GFPCREB)を受容体のtag分子として用いる方法が開発され、細胞を固定・透過化することなく、生きている細胞内で受容体の局在を解析することが可能となった。その結果、、[[CBP]]:[[CREB結合タンパク質]]、TAFs:[[初代培養|培養神経細胞TATA結合タンパク質関連因子]]および非神経細胞の両者においてGRは、PolII:[[リガンドRNAポリメラーゼII]]]]の非存在下では主として細胞質に分布し、リガンドの添加により速やかに核内へ移行することが明らかとなった<ref name=ref10><pubmed>16514009</pubmed></ref>。
 GRおよびMRの細胞内局在に関しては、[[免疫組織化学法]]を用いた実験により、両受容体とも正常ラットでは主として核内に分布すると考えられているが、大脳皮質の錐体細胞や海馬においては、細胞質にもその分布が報告されている<ref name=ref8><pubmed>1770174</pubmed></ref>。また、両側副腎を摘出(ADX)して血中コルチコステロンを除去すると、GRの核内免疫活性が消失することが示されている<ref name=ref9><pubmed>9151715</pubmed></ref>。近年[[蛍光タンパク質|green fluorescent protein]] ([[GFP]])を受容体のtag分子として用いる方法が開発され、細胞を固定・透過化することなく、生きている細胞内で受容体の局在を解析することが可能となった。その結果、[[初代培養|培養神経細胞]]および非神経細胞の両者においてGRは[[リガンド]]の非存在下では主として細胞質に分布し、リガンドの添加により速やかに核内へ移行することが明らかとなった<ref name=ref10><pubmed>16514009</pubmed></ref>。  一方、近年の研究から従来の核内での転写因子としての作用に加えて、グルココルチコイドは急性作用にも関与することが報告されており、従来のGRが膜に存在して作用するのか、新たな[[Gタンパク質共役受容体]]が存在するのかが議論されている。こうしたグルココルチコイドの急性作用には、が存在するのかが議論されている(図)。こうしたグルココルチコイドの急性作用には、[[エンドカンナビノイド]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[GABA受容体]]等を介した作用も報告されている<ref name=ref11><pubmed>22201787</pubmed></ref>。
=== 受容体の性状 ===
 GRおよびMRの両受容体はステロイドホルモンに対して異なる GRおよびMRの両受容体は[[ステロイドホルモン]]に対して異なる[[結合親和性]](Kd)を示す。MRはグルココルチコイドやアルドステロンに対する親和性が高く(Kd: 0.5 nM)、合成のグルココルチコイドである[[wikipedia:JA:デキサメサゾン|デキサメサゾン]]には数分の一の低い親和性を示す。一方、GRはグルココルチコイドに対する親和性は低いが(Kd:5nM)、デキサメサゾンには高い親和性を示す。
 このような両受容体のグルココルチコイドに対する親和性の差は、生体において生理的、非生理的状況下における内因性グルココルチコイドによる受容体の占有率の差に反映されてくると考えられる。すなわち、血中のグルココルチコイド量が低値の場合はグルココルチコイドに高い親和性を示すMRが結合し、グルココルチコイド量が高い場合には親和性の低いGRが結合すると考えられている<ref name=ref12><pubmed>22127301</pubmed></ref>。グルココルチコイドの日内変動に特に敏感である海馬において、GRはグルココルチコイド最低濃度時には30%程度しか活性化されていない一方で、親和性の高いMRはグルココルチコイドの日内変動にかかわらず常に60%以上活性化されていることが示されている。
=== 海馬の神経活動に対するグルココルチコイドの作用 ===
 
 海馬の神経活動に対するグルココルチコイドの作用については、とくにCA1細胞の活動に対するGRおよびMRの作用が検討されてきた。両側副腎提出(ADX)によりCA1細胞の興奮性は上昇するが、グルココルチコイドは投与後比較的早期にはMRを介して興奮性に、1〜2時間後にはGRを介して抑制的に作用することが報告されている<ref name=ref2><pubmed>18067954</pubmed></ref>。CA1細胞に対してノルアドレナリンは。CA1細胞に対して[[ノルアドレナリン]]は[[ノルアドレナリン#受容体|β受容体]]を介して興奮性に、セロトニンは[[セロトニン#5HT1受容体|5HT<sub>1A</sub>]]受容体を介して抑制性に作用するが、グルココルチコイドはGRを介してノルアドレナリンによる興奮性入力を阻害し、かつMRを介してセロトニンによる抑制性入力を抑えることが認められている。海馬CA1の錐体細胞への主たる興奮性入力は興奮性アミノ酸であるが、これらに対してもグルココルチコイドは低濃度では促進的に、高濃度では抑制的に働くことが知られている受容体を介して抑制性に作用するが、グルココルチコイドはGRを介して[[ノルアドレナリン]]による興奮性入力を阻害し、かつMRを介してセロトニンによる抑制性入力を抑えることが認められている。  海馬CA1の錐体細胞への主たる興奮性入力は[[興奮性アミノ酸]]であるが、これらに対してもグルココルチコイドは低濃度では促進的に、高濃度では抑制的に働くことが知られている<ref name=ref12><pubmed>22127301</pubmed></ref>。以上のことから、GRとMRのグルココルチコイドに対する親和性の差を反映して、グルココルチコイドは神経細胞の活動に対して二相性の作用を発揮すると考えられる。すなわち、生理的状況下では高親和性のMRが活性化されて神経細胞の興奮性が高まり、ストレス時や日内変動ピーク時など血中グルココルチコイド濃度が高くなると低親和性のGRが活性化され、神経細胞の興奮性が抑制されるという機構が推測される。 ==関連項目==*[[ステロイド]]*[[核内受容体]]*[[視床下部-下垂体-副腎系]]
== 参考文献 ==
<references/>
 
 
(執筆者:西 真弓 担当編集委員:尾藤晴彦)

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