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「小胞モノアミントランスポーター」の版間の差分
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===VMATによる小胞へのモノアミン輸送=== | ===VMATによる小胞へのモノアミン輸送=== | ||
VMATは、小胞内外のH<sup>＋</sup> | VMATは、小胞内外のH<sup>＋</sup>の電気化学的勾配を駆動力としてモノアミンを小胞内に輸送し、開口放出に備えて貯蔵している。モノアミンの小胞貯蔵は、神経活動に依存した開口放出に備えるだけでなく、モノアミンの合成と分解を調節する上でも必要である。 | ||
VMAT1とVMAT2の場合、1分子のモノアミンを取り込むために、2分子のH<sup>＋</sup>が必要となる。H<sup>＋</sup>は、V型ATPアーゼのATP加水分解によって産生され、小胞内に移動される。これにより膜内外でpHの勾配が生じるため、VMATはH<sup>＋</sup>とモノアミンを対向輸送することで、小胞内にモノアミンを取り込んでいる（図２）<ref name=ref1><pubmed>19259829</pubmed></ref>。また、ClC-3やClC-7などのCl<sup>－</sup>チャネルにより流入したCl<sup>－</sup>イオンが小胞膜を脱分極し、膜内外における電荷のバランスを維持している。これは、正に帯電したモノアミンを取り込む際の反発力を抑制するため、膜電位を負ないし中性に維持する必要があるためと考えられる。 | |||
[[Image:モノアミン貯蔵の仕組み.jpg|thumb|250px|'''図２．VMATによる小胞内へのモノアミン取り込み機構'''<br>文献<ref name=ref1 />から改変]] | [[Image:モノアミン貯蔵の仕組み.jpg|thumb|250px|'''図２．VMATによる小胞内へのモノアミン取り込み機構'''<br>文献<ref name=ref1 />から改変]] | ||
モノアミンの合成と小胞輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、小胞輸送の効率化のため、これらは一連の過程であるとする説がある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼや芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、シャペロンタンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。これは神経保護作用の点で重要であり、合成されたモノアミンの細胞質への拡散を最小限に抑え、酸化やそれに伴う毒性発現を抑制すると考えられる。 | モノアミンの合成と小胞輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、小胞輸送の効率化のため、これらは一連の過程であるとする説がある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼや芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、シャペロンタンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。これは神経保護作用の点で重要であり、合成されたモノアミンの細胞質への拡散を最小限に抑え、酸化やそれに伴う毒性発現を抑制すると考えられる。 | ||
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[[Image:依存性薬物とVMAT.jpg|thumb|250px|'''図３．モノアミントランスポーターに対する依存性薬物の作用'''<br>文献<ref name=ref2 />から改変]] | [[Image:依存性薬物とVMAT.jpg|thumb|250px|'''図３．モノアミントランスポーターに対する依存性薬物の作用'''<br>文献<ref name=ref2 />から改変]] | ||
ドーパミン神経において、メタンフェタミンは、直接VMAT2に作用してシナプス小胞内への取り込みを阻害するだけでなく、貯蔵されているドーパミンを細胞質へ放出させることにより、小胞内のドーパミン量を減少させる（図３）。この細胞質への放出は、メタンフェタミンが小胞膜を透過して小胞内に拡散しpHの勾配を減少させることで、モノアミン貯蔵に必要なエネルギーが失われるために起こる<ref name=ref3><pubmed>17233532</pubmed></ref>。 | |||
上述の精神刺激薬以外に、VMAT阻害剤としては、レセルピンとテトラベナジン、ロベリン等がある。レセルピンは、VMATのモノアミン認識部位に結合し、モノアミンの小胞輸送を阻害する。一方で、テトラベナジンは、レセルピンの作用部位とは異なる部位に結合して阻害作用を発揮すると考えられている<ref name=ref3 />。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||
*[[モノアミン]] | *[[モノアミン]] | ||
*[[ドーパミントランスポーター]] | *[[ドーパミントランスポーター]] | ||
*[[セロトニントランスポーター]] | *[[セロトニントランスポーター]] | ||
*[[ノルエピネフリントランスポーター]] | *[[ノルエピネフリントランスポーター]] | ||
*[[小胞アセチルコリントランスポーター]] | |||
*[[小胞グルタミン酸トランスポーター]] | |||
*[[小胞GABAトランスポーター]] | |||
*[[薬物依存]] | *[[薬物依存]] | ||
*[[精神刺激薬]] | *[[精神刺激薬]] | ||