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「小胞モノアミントランスポーター」の版間の差分
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===VMAT2の神経保護作用=== | ===VMAT2の神経保護作用=== | ||
モノアミンの合成と小胞への輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、輸送の効率化のため、これらは一連の過程として行われるとする説がある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼや芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、シャペロンタンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。 | モノアミンの合成と小胞への輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、輸送の効率化のため、これらは一連の過程として行われるとする説がある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼや芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、シャペロンタンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。 | ||
これは神経保護作用の点で重要であり、合成されたモノアミンの細胞質への拡散を最小限に抑え、モノアミンの酸化やそれに伴う神経毒性発現を抑制すると考えられる。細胞質にモノアミンが過剰に存在すると、それらは酸化されキノンやジヒドロキシ化合物に変化する。これら酸化物が産生する活性酸素種が原因となり、神経変性が誘導される。こうした神経毒性発現は、覚醒剤の一種であるメタンフェタミンにおいても見られ、VMAT2ヘテロ欠損マウスではメタンフェタミンによる神経毒性の増強が示されている。また、VMAT2は、MPTPなどの外因性神経毒性物質を小胞内に閉じ込めることにより、活性酸素種による神経変性に対して抑制作用をもつことも分かっている<ref name=ref1 />。 | これは神経保護作用の点で重要であり、合成されたモノアミンの細胞質への拡散を最小限に抑え、モノアミンの酸化やそれに伴う神経毒性発現を抑制すると考えられる。細胞質にモノアミンが過剰に存在すると、それらは酸化されキノンやジヒドロキシ化合物に変化する。これら酸化物が産生する活性酸素種が原因となり、神経変性が誘導される。こうした神経毒性発現は、覚醒剤の一種であるメタンフェタミンにおいても見られ、VMAT2ヘテロ欠損マウスではメタンフェタミンによる神経毒性の増強が示されている。また、VMAT2は、MPTPなどの外因性神経毒性物質を小胞内に閉じ込めることにより、活性酸素種による神経変性に対して抑制作用をもつことも分かっている<ref name=ref1 />。 | ||
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==依存性薬物とVMAT== | ==依存性薬物とVMAT== | ||
覚醒剤であるコカイン、メチルフェニデート、メタンフェタミンやアンフェタミンは、モノアミントランスポーターを標的分子としている。[[Image:依存性薬物とVMAT.jpg|thumb|200px|'''図３．モノアミントランスポーターに対する依存性薬物の作用'''<br>文献<ref name=ref2 />から改変]]コカインやメチルフェニデートが細胞膜モノアミントランスポーターの阻害により薬理効果を生じる一方、メタンフェタミンやアンフェタミンはシナプス小胞膜上のVMAT2にも作用する（図３）<ref name=ref2><pubmed>17825265</pubmed></ref> | 覚醒剤であるコカイン、メチルフェニデート、メタンフェタミンやアンフェタミンは、モノアミントランスポーターを標的分子としている。[[Image:依存性薬物とVMAT.jpg|thumb|200px|'''図３．モノアミントランスポーターに対する依存性薬物の作用'''<br>文献<ref name=ref2 />から改変]]コカインやメチルフェニデートが細胞膜モノアミントランスポーターの阻害により薬理効果を生じる一方、メタンフェタミンやアンフェタミンはシナプス小胞膜上のVMAT2にも作用する（図３）<ref name=ref2><pubmed>17825265</pubmed></ref>。VMAT2ヘテロ欠損マウスでは、コカインではなく、アンフェタミン投与による行動感作の形成、条件付け場所嗜好性がほとんど見られないことから、アンフェタミンの報酬効果がVMAT2に依存することが示唆されている<ref><pubmed>21118356</pubmed></ref><ref><pubmed>19607959</pubmed></ref>。 | ||
ドーパミン神経終末において、アンフェタミンやメタンフェタミンは、VMAT2によるシナプス小胞内への取り込みを阻害するだけでなく、貯蔵されているドーパミンを細胞質へ放出させることにより、小胞内のドーパミン量を減少させるとともに、細胞質のドーパミン量を増加させる<ref><pubmed>16594636</pubmed></ref>。また、メタンフェタミンは | |||
同様に、コカインやメチルフェニデートも、VMAT2を含むシナプス小胞の細胞内局在を変化させる。 | |||